腎癌靶向治療新進(jìn)展

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/8/3 11:47:00

北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院北京腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科郭軍

近年來，腎癌靶向治療取得了一些新進(jìn)展。至2009年6月，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)舒尼替尼、索拉非尼、貝伐單抗聯(lián)合干擾素-α（IFN-α）、西羅莫司和依維莫司5種靶向治療方案用于晚期腎癌的治療，同時(shí)以阿西替尼和pazopanib（小分子靶向藥物）等作為二線治療方案的臨床研究也獲得了較好的結(jié)果，有望被批準(zhǔn)用于臨床。現(xiàn)將近兩年的相關(guān)研究作一簡要回顧。

1 靶向藥物的單藥應(yīng)用

索拉非尼

有關(guān)索拉非尼的研究熱點(diǎn)集中于聯(lián)合治療方案，如聯(lián)合化療、白介素（IL）-2、IL-21、依維莫司等，其中以索拉非尼聯(lián)合吉西他濱和卡培他濱一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）的Ⅱ期臨床研究（SOGUG-02-06試驗(yàn)）較為引人矚目。該研究納入40例mRCC患者，給予索拉非尼（400 mg bid）+卡培他濱+吉西他濱聯(lián)合治療，21天為1個(gè)療程，連續(xù)6個(gè)療程后，以索拉非尼400 mg bid進(jìn)行維持治療。

結(jié)果顯示，患者的中位無進(jìn)展生存（PFS）期為10.32個(gè)月，總有效率（RR）為47.22%。最常見的3級以上毒性反應(yīng)是手足皮膚反應(yīng)（27.8%），其次為疲乏無力（16.7%）和中性粒細(xì)胞減少（13.9%）。該臨床研究的初步結(jié)果優(yōu)于先前的吉西他濱和卡培他濱治療腎細(xì)胞癌（RCC）的結(jié)果（PFS 5~8個(gè)月，RR 8%~16%）及索拉非尼單藥治療的結(jié)果（PFS 6~8個(gè)月，RR 5%~24%）。

舒尼替尼

有關(guān)舒尼替尼的研究主要集中于療效相關(guān)因素研究。美國紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）的一項(xiàng)國際Ⅲ期臨床研究分析了與接受舒尼替尼治療者總生存（OS）相關(guān)的預(yù)后因素。

其多變量分析結(jié)果顯示，血鈣濃度較低（P<0.0001）、診斷至治療間隔≥1年（P=0.0005）、乳酸脫氫酶水平較低（P=0.0008）、血紅蛋白濃度較高（P=0.0013）、ECOG行為狀態(tài)（PS）評分為0（P=0.0021）、無骨轉(zhuǎn)移（P=0.0251）的患者，其OS期較長。此外，韓國學(xué)者的研究結(jié)果也證實(shí)了舒尼替尼治療mRCC的臨床療效與種族無關(guān)。

貝伐單抗聯(lián)合IFN-α

貝伐單抗聯(lián)合IFN-α一線治療RCC的作用已被兩項(xiàng)大型的Ⅲ期臨床試驗(yàn)所證實(shí)，近期又公布了歐洲AVOREN研究的最終結(jié)果。該研究納入649例轉(zhuǎn)移或無法切除的復(fù)發(fā)腎細(xì)胞癌患者，將其隨機(jī)分為兩組，分別給予IFN（900 MIU 1周2次）+貝伐單抗（10 mg/kg 2周1次）或安慰劑治療。

結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的PFS顯著長于對照組（10.2個(gè)月對5.5個(gè)月，P=0.0001），兩組客觀RR分別為 31%和12%，OS分別為22.9個(gè)月和20.6個(gè)月。疾病進(jìn)展后兩組接受二線酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療者的OS分別為38.6個(gè)月和 33.2個(gè)月。

上述結(jié)果也在美國CALJB 90206研究中得到證實(shí)。該研究納入732例晚期腎細(xì)胞癌患者，分別接受貝伐單抗聯(lián)合IFN或IFN單藥治療，聯(lián)合治療組和單藥治療組的PFS分別為8.5個(gè)月和5.2個(gè)月，OS分別為18.3個(gè)月和17.4個(gè)月。分層分析顯示，兩組MSKCC評分為低危的患者OS分別為32.5個(gè)月和33.5個(gè)月，中危患者為17.7個(gè)月和16.1個(gè)月，高危患者為8.4個(gè)月和4.9個(gè)月。貝伐單抗聯(lián)合IFN-α顯著改善了RR和PFS，且OS有延長趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

上述兩項(xiàng)臨床研究的PFS（10.2個(gè)月與8.5個(gè)月）之所以存在差異，是因?yàn)榍耙辉囼?yàn)是雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)，而后者是開放、合作試驗(yàn)。此外在美國由于受舒尼替尼和索拉非尼二線治療的影響，CALGB 90206試驗(yàn)中的很多患者提前終止了IFN治療，且該試驗(yàn)還包括腎癌原發(fā)灶未切除、非透明細(xì)胞癌和蛋白尿的患者。總之，上述兩項(xiàng)研究的結(jié)果表明，貝伐單抗聯(lián)合IFN仍是目前mRCC的一線治療方案。

依維莫司

依維莫司是一種口服mTOR抑制劑，近期已被《美國國立綜合癌癥網(wǎng)路（NCCN）腎癌臨床實(shí)踐指南》推薦作為血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）/ TKI失敗后的二線治療藥物，舒尼替尼、索拉非尼和貝伐單抗治療無效的患者都可以換用依維莫司。國外一項(xiàng)多中心Ⅲ期試驗(yàn)共納入410例患者，按2：1的比例隨機(jī)分為口服依維莫司（10 mg qd，28天為1療程）+最佳支持治療（BSC）組或安慰劑+BSC組。

結(jié)果顯示，治療組部分緩解（PR）者為3例（1%），疾病穩(wěn)定（SD）者為171例（63%），而安慰劑組無PR，SD者為44例（32%），兩組的臨床獲益率分別為64%和32%，治療組顯著延長了中位PFS（4.0個(gè)月對1.9個(gè)月）。不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性及生化異常、黏膜炎和疲乏等。

阿西替尼

一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評價(jià)了以抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1、2、3的阿西替尼作為二線治療腎細(xì)胞癌的有效性。該研究納入58例既往經(jīng)細(xì)胞因子、索拉非尼及舒尼替尼治療失敗的患者，給予阿西替尼治療。結(jié)果顯示，RR為22.4%，中位PFS為7.1個(gè)月。其Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

Pazopanib

Pazopanib是一種口服的多激酶抑制劑及抗血管生成的小分子靶向藥物，該藥在Ⅲ期雙盲臨床研究中取得了與舒尼替尼相媲美的療效。

這項(xiàng)研究共納入435例患者（203例為細(xì)胞因子治療失敗的患者），其中290例接受pazopanib治療，145例接受安慰劑治療。

結(jié)果顯示，Pazopanib治療組的RR為30%，PFS顯著長于對照組（9.2個(gè)月對4.2個(gè)月，P<0.00001），不良反應(yīng)主要是高血壓（40%）、腹瀉（52%）等，患者耐受性良好。OS數(shù)據(jù)尚待進(jìn)一步的隨訪。

AV-951和Bay 73-4506

另外兩種新藥——AV-951、Bay 73-4506在mRCC患者的一線治療中有較好的療效。AV-951是VEGFR 1、2、3激酶抑制劑，在一項(xiàng)納入272例mRCC患者的研究中，RR為27.2%，疾病控制率為88%，最常見的不良反應(yīng)為高血壓（42%）。

Bay 73-4506是另一種多激酶抑制劑（包括VEGFR、KIT、RET、FGFR、PDGFR、RAF、p38MAPK等），其一線治療mRCC的Ⅱ期研究共納入49例患者，在33例可評價(jià)療效的患者中，PR為27%，SD為 42%。兩項(xiàng)研究的PFS及OS均待進(jìn)一步的隨訪。

Perifosine和ABT-869

對于TKI或抗VEGF治療失敗的患者，給予perifosine、ABT-869等新藥治療取得了令人鼓舞的結(jié)果。

Perifosine主要抑制AKT、MAPK和JNK，其Ⅱ期臨床研究納入一線VEGFR抑制劑治療失敗的46例mRCC患者（透明細(xì)胞癌37例），其中44例可評價(jià)療效。結(jié)果顯示，PR為5%，SD（穩(wěn)定＞12周）為43%。該研究的重要意義在于，對于VEGFR及mTOR治療失敗的患者，目前仍有7/14例在接受perifosine治療。

ABT-869是一種口服VEGF及血小板源性生長因子受體（PDGFR）激酶抑制劑，一項(xiàng)納入53例舒尼替尼治療失敗的患者的研究顯示，接受ABT-869治療后PR為18.1%，SD為54.5%，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間為4.9個(gè)月。GSK 1363089是一種小分子MET和VEGFR2抑制劑，在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中也顯示了較好的療效。

2 靶向藥物的聯(lián)合使用

靶向藥物的治療靶點(diǎn)各不相同，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合能否取得1+1>2的效果呢？此次美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會公布的研究結(jié)果令人振奮，TKI或抗VEGF藥物與mTOR抑制劑聯(lián)合均取得了較好的療效，且毒性反應(yīng)在可耐受范圍。

貝伐單抗聯(lián)合西羅莫司（貝伐單抗10 mg/kg，每2周1次，西羅莫司25 mg，1周1次）治療35例mRCC患者中，25例可評價(jià)療效，PR為16%，SD為72%，在TKI治療失敗的患者中，臨床獲益率仍有88%，進(jìn)一步的生存數(shù)據(jù)將在近期揭曉。

在RAD-001（劑量分為兩組，分別為2.5 mg及5 mg）聯(lián)合索拉非尼治療15例mRCC患者的Ⅰ期臨床研究中，13例可評價(jià)療效，3例PR，6例SD。一項(xiàng)Ⅱ期5 mg劑量水平的聯(lián)合用藥研究即將進(jìn)行。

此外，格普塔（Gupta）報(bào)告，三藥聯(lián)合方案治療腎功能不全的mRCC患者安全有效。舒尼替尼、貝伐單抗、西羅莫司或RAD-001治療51例mRCC患者，其中19例存在腎功能不全的患者耐受性良好，但高血壓的持續(xù)時(shí)間較長。

盡管腎癌靶向治療取得了一些新進(jìn)展，但如何合理利用有限資源，使患者最大程度獲益，尚依賴于醫(yī)患間的不懈溝通及臨床醫(yī)生的綜合判斷和整合思考，更依賴于科研的不斷深入。

分享到：