百濟(jì)新特藥房提供酒石酸羅格列酮片(洛各單)說明書，讓您了解酒石酸羅格列酮片(洛各單)副作用、酒石酸羅格列酮片(洛各單)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，酒石酸羅格列酮片(洛各單)說明書如下:

【洛各單藥品名稱】
通用名稱：酒石酸羅格列酮片
英文名稱：RosiglitazoneTartrateTablets
漢語拼音：JiushisuanLuogelietongPian

【洛各單成份】
洛各單活性成分為酒石酸羅格列酮
化學(xué)名稱：（±）-5-[[4-[2-[N-甲基-N-（2-吡啶基）氨基]乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮L（+）-酒石酸鹽
分子式：C18H19N3O3S?C4H6O6
分子量：507.52

【洛各單性狀】
洛各單為白色或類白色片。

【洛各單適應(yīng)癥】
單一服用洛各單，并輔以飲食控制和運(yùn)動，可控制2型糖尿病患者的血糖。
對于飲食控制和運(yùn)動加服洛各單或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，洛各單可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，洛各單不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用。
飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施。限制熱量、減輕體重和增加運(yùn)動均有助于提高胰島素的敏感性。因而其不僅是2型糖尿病的基礎(chǔ)治療，而且對有效地保持藥物療效有重要的作用。在開始服用洛各單前，應(yīng)控制影響血糖控制的病癥，如感染。

【洛各單規(guī)格】
4mg(以羅格列酮計)

【洛各單用法用量】
糖尿病的治療應(yīng)個體化。所有患者應(yīng)從最低劑量開始服用。進(jìn)一步增加洛各單劑量應(yīng)根據(jù)與液體潴留相關(guān)的不良事件詳細(xì)檢測結(jié)果（詳見[注意事項(xiàng)]，心衰和其他心臟事件）。
洛各單的起始用量為4毫克/日，每日一次，每次一片。經(jīng)8至12周的治療后，若空腹血糖控制不理想，可加量至8毫克/日或與二甲雙胍合用。
單藥治療：洛各單的起始用量4毫克/日，每日一次，每次一片。臨床試驗(yàn)表明，服用4毫克/次，每日2次可更明顯降低患者的空腹血糖和HbA1c水平。
聯(lián)合用藥：
若在現(xiàn)有的治療中加用洛各單，則應(yīng)維持原有磺酰脲類藥物、二甲雙胍或胰島素的用量并加用洛各單。
與磺酰脲類藥物合用：與磺酰脲類藥物合用時，洛各單的起始用量為4毫克/日，每日一次，每次一片。如患者出現(xiàn)低血糖，需減少磺酰脲類藥物用量。
與二甲雙胍合用：與二甲雙胍合用時，洛各單的起始用量通常為4毫克/日，每日1次，每次一片。在合并用藥期間，不會發(fā)生因低血糖而需調(diào)整二甲雙胍用量的情況。
與胰島素合用：與胰島素合用時，洛各單用量應(yīng)為4mg。如果患者出現(xiàn)低血糖或空腹血糖低于100mg/dL，推薦胰島素劑量降低10~25％。繼后，根據(jù)血糖降低情況，進(jìn)行個體化調(diào)整。
最大推薦劑量：洛各單最大推薦劑量為8毫克/日，可單次或分2次服用。臨床研究表明，臨床試驗(yàn)表明，此劑量單藥服用或與二甲雙胍合用均安全有效。與胰島素合用，洛各單劑量每日超過4mg目前不推薦。
當(dāng)洛各單與其他一些特定藥物聯(lián)合應(yīng)用時，可能需要調(diào)整洛各單的用藥劑量（參見[注意事項(xiàng)]、[藥物相互作用]和[藥代動力學(xué)]）。
老年患者服用洛各單時毋需因年齡而調(diào)整劑量。
腎損害患者單用洛各單毋需調(diào)整劑量；因腎損害患者禁用二甲雙胍，故對此類患者，洛各單不可與二甲雙胍合用。
若2型糖尿病患者有活動性肝臟的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT﹥正常上限2.5倍），則不推薦服用洛各單。患者在初次服用洛各單前應(yīng)檢測肝功。在有任何臨床需要的情況下，需按醫(yī)囑定期復(fù)查。
目前，尚無18歲以下患者服用洛各單的資料，故不推薦兒童患者服用洛各單。洛各單單片不可掰開服用。

【洛各單不良反應(yīng)】
國內(nèi)藥品上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)羅格列酮的主要不良反應(yīng)/事件包括:1.全身性損害:以水腫為主要表現(xiàn)，包括全身性水腫、下肢水腫、面部水腫等，其他包括乏力、疼痛、過敏反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)、發(fā)熱;2.神經(jīng)系統(tǒng)損害:頭痛、頭暈、眩暈、嗜睡、失眠;3.消化系統(tǒng)損害:腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、口干、胃腸脹氣、食欲不振、肝酶升高;4.代謝和營養(yǎng)障礙:低血糖反應(yīng)、體重增加;5.皮膚損害:皮疹、瘙癢;6.心血管損害:心悸、心律失常、心動過速、心力衰竭、心前區(qū)不適:7.血液系統(tǒng)損害:貧血、白細(xì)胞減少;8.呼吸系統(tǒng)損害:胸悶、上呼吸道感染、呼吸困難;9.視覺障礙:視覺異常、黃斑水腫。
據(jù)國外研究資料報道:在臨床試驗(yàn)中，〉5000名2型糖尿病患者接受洛各單治療，其中3300人治療達(dá)6個月以上，2000人治療達(dá)12個月以上。洛各單單一及與其它降糖藥合用的研究:
單用洛各單治療，不良反應(yīng)的發(fā)生率及類型見表1。
表1:雙盲試驗(yàn)中羅格列酮單藥治療的不良反應(yīng)發(fā)生情況*
少數(shù)患者服用洛各單后可出現(xiàn)貧血和水腫。總體來看，由于這些事件均為輕度至中度，因此通常毋需中斷洛各單的治療。在雙盲臨床試驗(yàn)中，貧血的發(fā)生率分別為:馬來酸羅格列酮組1.9％，安慰劑組0.7％，磺酰脲類組O.6％，二甲雙胍組2.2％;水腫的發(fā)生率分別為:馬來酸羅格列酮組4.8％，安慰劑組1.3％，磺酰脲類組1.0％，二甲雙胍組2.2％。洛各單與磺酰脲類藥物或二甲雙胍合用時，所發(fā)生的不良反應(yīng)類型與單用洛各單相似。
在洛各單與二甲雙胍合用的臨床研究中，貧血的發(fā)生率為7.1％，明顯高于單用洛各單或與磺酰脲類藥物合用，這可能與該組病人基線血紅蛋白I血球壓積水平較低有關(guān)(參見實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常一血液學(xué)部分)。
在26周固定劑量的雙盲臨床研究中，合用組水腫發(fā)生率高于胰島素單用組，分別為14.7％和5.4％。充血性心力衰竭的初發(fā)或加重發(fā)生率分別為胰島素單用組1％，胰島素與洛各單4毫克合用組2％，與洛各單8毫克合用組為3％(見注意事項(xiàng))。
洛各單合用二甲雙胍或磺酰脲類與二藥各自單用相比低血糖常見;洛各單合用二甲雙胍和磺脲類(三藥治療)與二甲雙胍加用磺酰脲類相比低血糖非常常見;洛各單合用胰島素與單用胰島素相比低血糖非常常見。
洛各單合用磺酰脲類與單用磺酰脲類相比充血性心力衰竭和肺水腫不常見;洛各單合用二甲雙胍、磺脲類(三藥治療)與二甲雙胍和磺酰脲類合用相比充血性心力衰竭和肺水腫常見。已經(jīng)觀察到在洛各單(4mg或8mg)與磺酰脲類藥物或胰島素聯(lián)合應(yīng)用時心衰發(fā)生率增高。由于心衰事件罕見故難于確定劑量相關(guān)性;但似乎洛各單8mg(日總劑量)治療的心衰發(fā)生率高于4mg(日總劑量)。
洛各單上市后，罕見洛各單單用或與其他抗糖尿病藥物聯(lián)合應(yīng)用出現(xiàn)充血性心力衰竭/肺水腫的報告。
上市后經(jīng)驗(yàn):
除已報告的來自臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)外，尚有如下洛各單上市后的事件描述。由于此類事件屬于自愿上報，且來源于未知數(shù)量的人群，因此無法準(zhǔn)確地評估其發(fā)生頻率或建立與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
上市后的經(jīng)驗(yàn)顯示，已有報告接受噻唑烷二酮類藥物治療的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)(伴有/或不伴有致死結(jié)果)，可能與容積增加(如充血性心力衰竭、肺氣腫和胸腔積液)有關(guān)(詳見[注意事項(xiàng)]，心衰和其他心臟事件)。
洛各單應(yīng)用中新發(fā)生或加重糖尿病性黃斑水腫，伴有視力下降的上市后報告(參見[注意事項(xiàng)]，黃斑水腫)。根據(jù)洛各單上市后的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，罕見發(fā)生皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫、過敏反應(yīng)和Stevens-Johnson綜合癥的報告。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常
血液學(xué):洛各單可致患者的平均血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降，且與劑量相關(guān)(個別試驗(yàn)中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達(dá)到1.0g/dL和3.3％)。單用洛各單或與其它降糖藥物合用時，血液學(xué)指標(biāo)改變的時間和程度是相似的。洛各單與二甲雙胍合用組患者貧血的發(fā)生率較高，可能與洛各單治療前患者血紅蛋白和血球壓積水平較低有關(guān)。洛各單亦可致白細(xì)胞計數(shù)輕度下降。血液學(xué)指標(biāo)降低可能與洛各單可增加血容量有關(guān)。
血清轉(zhuǎn)氨酶：共有4598例患者接受洛各單治療的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，服用時間約為3600病人年，無證據(jù)表明有藥物所致的肝毒性反應(yīng)或谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高發(fā)生。在安慰劑或陽性藥物對照試驗(yàn)中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平超過正常上限3倍的可逆性升高的發(fā)生率分別為:馬來酸羅格列酮組0.2％，安慰劑組0.2％，陽性對照組0.5％。高膽紅素血癥的發(fā)生率分別為:馬來酸羅格列酮組0.3％，安慰劑組0.9％，陽性對照組1％。在長期開放的臨床試驗(yàn)中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高超過正常上限3倍的發(fā)生率分別為馬來酸羅格列酮組0.35/100病人年，安慰劑組為0.59/100病人年，陽性對照組為0.78/100病人年。
洛各單上市前的臨床試驗(yàn)中，無一例特發(fā)性藥物反應(yīng)性肝功能衰竭。
洛各單上市后有肝酶升高超過正常上限3倍或以上以及肝炎的報告(詳見[注意事項(xiàng)]章節(jié))。
服用洛各單后可觀察到患者血脂指標(biāo)血脂未發(fā)生改變。
洛各單單用較安慰劑，與磺酰脲類藥物合用較單用磺酰脲類以及與胰島素合用較單用胰島素食欲增加不常見。
與洛各單與二甲雙胍合用較單用二甲雙胍，以及與洛各單和二甲雙胍、磺酰脲類合用(三藥治療)較二甲雙胍和磺酰脲類合用便秘常見;單用較安慰劑、與磺酰脲類合用較單用磺酰脲類以及胰島素合用較單用胰島素便秘不常見。便秘嚴(yán)重程度通常為輕至中度。
洛各單單用較二甲雙胍或格列苯脲單用骨折常見。服用洛各單女性患者骨折大多數(shù)發(fā)生在上臂、手和足(參見[注意事項(xiàng)])。

【洛各單禁忌】
以下患者禁用洛各單:1、有心衰病史或有心衰危險因素的患者;2、骨質(zhì)疏松癥或發(fā)生過非外傷性骨折病史的患者;3、嚴(yán)重血脂紊亂的患者。4、NYHA分級為II和IV級的心衰患者(詳見[注意事項(xiàng)])。5、禁用于既往對羅格列酮或其他賦形劑具有過敏史的患者。

【洛各單注意事項(xiàng)】
根據(jù)國外對馬來酸羅格列酮的研究資料報道，使用洛各單應(yīng)注意以下事項(xiàng):
1.心力衰竭
有心衰病史或心衰危險因素的患者禁用洛各單。
羅格列酮與其他噻唑烷二酮類藥物類似，單用或與其他抗糖尿病藥物合用可引起液體潴留，有加重或?qū)е鲁溲�性心衰的危險。開始使用羅格列酮和用藥劑量增加時，應(yīng)監(jiān)測患者心衰的癥狀和體征。如果上述癥狀或體征進(jìn)一步發(fā)展，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有治療標(biāo)準(zhǔn)對心衰進(jìn)行控制。此外，應(yīng)考慮停用羅格列酮或減少劑量。
充血性心力衰竭(NYHA分級為I級和II級)的患者接受羅格列酮治療發(fā)生心血管事件的危險增加。224位2型糖尿病且NYHA分級I和II級(射血分?jǐn)?shù)≤45％)的患者參加了為期52周、雙盲、安慰劑對照的超聲心動圖試驗(yàn)，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治療。一個獨(dú)立委員會按照先前定義的標(biāo)準(zhǔn)對液體相關(guān)事件(包括充血性心力衰竭)和因心血管原因住院事件進(jìn)行了盲態(tài)評估。除定義的不良事件外，研究者也報告了其他心血管不良事件。盡管觀察到射血分?jǐn)?shù)較基線無治療差異，在治療52周與安慰劑比較，觀察到羅格列酮治療組有更多的心血管事件(參見表1)。
表1:NYHA分級I和II級充血性心力衰竭患者接受羅格列酮或安慰劑(附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治療)的突發(fā)心血管不良事件
在2型糖尿病患者的長期、心血管終點(diǎn)試驗(yàn)(RECORD)中，羅格列酮組心力衰竭的發(fā)病率增高[治療組2.7％(61/2220)，對照組1.3％(29/2227),HR210(95％CI:1.35,3.27)]。
尚未在對照臨床試驗(yàn)中對出現(xiàn)急性冠脈綜合征的患者進(jìn)行研究。鑒于有急性冠狀動脈事件的患者中有可能發(fā)生心衰,所以出現(xiàn)急性冠狀動脈事件的患者不推薦使用羅格列酮，這種急性事件期間要考慮停用羅格列酮。
未進(jìn)行嚴(yán)重心衰患者(NHA分級為II級和V級的患者和急性心衰患者)的臨床研究。馬來酸羅格列酮聯(lián)合胰島素治療的充血性心力衰竭:在羅格列酮加用胰島素的臨床試驗(yàn)中，羅格列酮增加充血性心力衰竭風(fēng)險。不建議羅格列酮與胰島素合用。
7項(xiàng)持續(xù)時間從16至26周的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)被納入了薈萃分析，2型糖尿病患者隨機(jī)分入羅格列酮與胰島素合用組(N=1018或胰島素組(N=815)。在這7項(xiàng)試驗(yàn)中，使用胰島素患者增加羅格列酮治療。這些試驗(yàn)包括了長期糖尿病患者(中位病程12年)，很多患者之前就患有其他疾病，包括周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、缺血性心臟病、血管疾病和充血性心力衰竭。羅格列酮加胰島素組和胰島素組急性充血性心力衰竭患者的總病例數(shù)分別為23例(2.3％)和8例(1.0％)。
比較馬來酸羅格列酮與吡格列酮在老年糖尿病患者的觀察性研究中的心力衰竭:三項(xiàng)老年糖尿病患者(65歲及以上)的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮較吡格列酮顯著增加心力衰竭(需住院治療)的風(fēng)險。另一個針對平均年齡54歲的患者，其中還包括一個>65歲的亞群的觀察研究，發(fā)現(xiàn)無論是急診室還是住院治療，老年人亞群使用羅格列酮和吡格列酮相比,心力衰竭風(fēng)險的升高無統(tǒng)計學(xué)意義。
2.主要心血管不良事件
根據(jù)長期、前瞻性、隨機(jī)對照的羅格列酮與二甲雙胍或磺脲類藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，特別是一項(xiàng)心血管終點(diǎn)試驗(yàn)(RECORD),觀察到在總體死亡或主要心血管不良事件(MACE)及其單項(xiàng)指標(biāo)上無差異。一項(xiàng)主要針對短期臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示與安慰劑相比，羅格列酮增加心肌梗死的風(fēng)險。
馬來酸羅格列酮的大規(guī)模長期前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)中的心血管事件:RECORD是一項(xiàng)前瞻性設(shè)計的心血管終點(diǎn)試驗(yàn)(平均隨訪5.5年:4447例患者),在2型糖尿病患者中，將羅格列酮加二甲雙胍或磺脲類(羅格列酮組n=2220)與二甲雙胍加磺脲類(對照組n=2227)進(jìn)行對照研究。用非劣效的統(tǒng)計方法，以心血管疾病住院或心血管死亡為主要終點(diǎn)，結(jié)果證明羅格列酮組與對照組比較，在心血管事件發(fā)生率或死亡率上總體風(fēng)險沒有增加[HR0.99(95％CI:0.85,1.16]。總體死亡率與MACE的風(fēng)險比與主要終點(diǎn)的風(fēng)險一致，95％CI也同樣排除了羅格列酮組增加20％風(fēng)險的可能性。MACE的單項(xiàng)指標(biāo)風(fēng)險比為:腦卒中072(95％CI:0.49，1.06)，心肌梗死1.14(95％CI:0.80,1.63)和心血管死亡0.84(95％CI:O.59,1.18)。
RECORD的結(jié)果與早期的2項(xiàng)長期、前瞻性、隨機(jī)對照研究結(jié)果一致(每項(xiàng)試驗(yàn)>3年;總計9620例患者)(見圖1)。在糖耐量異常患者試驗(yàn)(DREAM試驗(yàn))中，雖然受試者被隨機(jī)分配到羅格列酮聯(lián)合雷米普利組比隨機(jī)分配到單用雷米普利組心血管事件發(fā)生率高，但羅格列酮組和安慰劑組相比，在MACE和單項(xiàng)指標(biāo)上均無顯著差異。對口服單藥治療(ADOPT試驗(yàn))的2型糖尿病患者，就MACE指標(biāo)，羅格列酮與二甲雙胍或磺脲類組之間觀察到的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
圖1長期臨床試驗(yàn)中馬來酸羅格列酮組與對照組的MACE、心肌梗死和總體死亡率的風(fēng)險比
52項(xiàng)臨床試驗(yàn)的心血管事件:在52項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照臨床試驗(yàn)的薈萃分析(平均時間6個月)中，顯示羅格列酮與合并后的對照組相比，心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險升高有統(tǒng)計學(xué)意義[0.4％與0.3％;OR1.8(95％CI:1.03,3.25)]，而在復(fù)合終點(diǎn)(MACE)上沒有統(tǒng)計學(xué)意義(1.44,95％CI:0.95,2.20)。在安慰劑對照的試驗(yàn)中，羅格列酮增加了心肌梗死的風(fēng)險[0.4％和0.2％，OR2.23(95％CI:1.14，4.64)]，但不增加復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險[0.7％和0.5％，OR1.53(95％CI:0.94,2.54]。在陽性對照試驗(yàn)中，羅格列酮沒有增加心肌梗死或復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險。
馬來酸羅格列酮與吡格列酮觀察性研究的死亡率:三項(xiàng)針對老年糖尿病患者(65歲及以E)的觀察性研究顯示，與吡格列酮相比，羅格列酮增加全因死亡率的風(fēng)險具有統(tǒng)計學(xué)意義。一項(xiàng)患者平均年齡為54歲的觀察性研究顯示，使用羅格列酮與吡格列酮治療的患者全因死亡率沒有差異，類似的結(jié)果也出現(xiàn)在大于65歲患者的亞群中。一項(xiàng)小型、前瞻性、觀察性研究發(fā)現(xiàn)，服用羅格列酮的患者心血管死亡率和全因死亡率與吡格列酮相比沒有統(tǒng)計學(xué)差異。
3.水腫水腫患者應(yīng)慎用羅格列酮。在健康志愿者參加的臨床試驗(yàn)中，受試者服用羅格列酮8毫克/日，一日一次，連續(xù)服用8周。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，給藥組平均血容量增加具有統(tǒng)計學(xué)意義。
由于噻唑烷二酮類藥物(包括羅格列酮)可引起液體潴留，故有加重或?qū)е鲁溲�性心衰的危險。有心衰病史或心衰危險因素的患者禁用羅格列酮。
在2型糖尿病患者參加的對照臨床試驗(yàn)中，服用羅格列酮的患者有出現(xiàn)輕至中度水腫的報道，且可能與劑量相關(guān)。已經(jīng)存在水腫患者如果開始用胰島素與羅格列酮聯(lián)合治療，則發(fā)生水腫相關(guān)不良事件的可能性增加。
4.體重增加羅格列酮單用和與其他降糖藥合用可出現(xiàn)體重增加,且具有劑量相關(guān)性(見表2)。體重增加的機(jī)制尚不清楚，但有可能為體液瀦留和脂肪重新分布的共同作用的結(jié)果。
表2.馬來酸羅格列酮臨床試驗(yàn)中體重(kg)較基線值的變化情況
羅格列酮上市后，臨床試驗(yàn)中罕見觀察到的體重異常快速增加的報道。出現(xiàn)體重異常增加的患者應(yīng)評估液體蓄積和容量相關(guān)的事件，如過度水腫及充血性心衰。一項(xiàng)為期4-6年的新診斷2型糖尿病患者單藥治療的對照臨床試驗(yàn)(ADOPT)中，患者之前未接受抗糖尿病藥物治療，第4年時與基線相比，服用羅格列酮的患者體重增加值的中位數(shù)為3.5kg(上下四分位數(shù)分別為:0.0,8.1),服用格列本脲的患者體重增加值的中位數(shù)為2.0kg(上下四分位數(shù)分別為:-1.0,4.8)，服用二甲雙胍的患者體重增加值的中位數(shù)為-2.4kg(上下四分位數(shù)分別為:-5.4、0.5)。在為期24周的兒科研究中，10-17歲的患者用羅格列酮48mg每日一次進(jìn)行治療，報告體重增加值的中位數(shù)為2.8kg(上下四分位數(shù)分別為:0.0,5.8)。
5.肝臟反應(yīng)患者開始服用羅格列酮前應(yīng)檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶，服藥后根據(jù)醫(yī)囑定期復(fù)查肝酶。若2型糖尿病患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍時)，則不應(yīng)服用羅格列酮。對于羅格列酮治療前或治療中肝酶略高(ALT≤2.5倍正常上限)的患者，應(yīng)分析其肝酶升高的原因。對肝酶輕度升高的患者，服用羅格列酮應(yīng)慎重，適當(dāng)縮短臨床隨訪時間，檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶，以確定肝酶升高是否緩解或加重。如果服用羅格列酮的患者ALT大于正常上限3倍時，則需盡快復(fù)查肝酶。若復(fù)查結(jié)果肝酶仍大于正常值上限3倍以上時，則應(yīng)停止服用羅格列酮。如果患者出現(xiàn)肝功能異常征兆，如不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、乏力、厭食或尿色加深，應(yīng)檢測肝酶。是否繼續(xù)使用羅格列酮治療取決于臨床及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)結(jié)果評價,如出現(xiàn)黃痘，則需停藥。
6.黃斑水腫上市后在一些服用羅格列酮或噻唑烷二酮類藥物的2型糖尿病患者中，報告了黃斑水腫。一-些患者主訴視物模糊和視力下降，但是一些患者是經(jīng)常規(guī)眼科檢查所診斷。在黃斑水腫診斷時，大多數(shù)患者伴有外周水腫。一些患者停服噻唑烷二酮類藥物后，黃斑水腫改善。糖尿病患者應(yīng)該進(jìn)行常規(guī)的眼科檢查。另外，如果糖尿病患者出現(xiàn)視力障礙，應(yīng)該立即去眼科就診。
7.骨折長期研究(ADOPT和RECORD)顯示，服用羅格列酮的患者骨折發(fā)生率升高，特別是女性患者。發(fā)生率的升高主要見于服用羅格列酮治療的第年后，并持續(xù)存在于長期治療期間。大多數(shù)骨折發(fā)生于服用羅格列酮的女性患者，主要為上臂和手足骨折。骨折的部位不同于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(如髖關(guān)節(jié)或脊柱)導(dǎo)致的骨折。其他試驗(yàn)表明，這種風(fēng)險可能也發(fā)生于男性，但女性骨折的風(fēng)險比男性高。應(yīng)考慮患者接受羅格列酮治療的骨折風(fēng)險，并注意按現(xiàn)行的診療常規(guī)評估和維護(hù)患者的骨健康。
8.血液系統(tǒng)羅格列酮可致成年患者的平均血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降，且與劑量相關(guān)。上述變化可能與羅格列酮治療后引起的血容量增加有關(guān)。
9.糖尿病和血糖控制羅格列酮與其他降糖藥合用時，患者有發(fā)生低血糖的危險，必要時可減少合用藥物的劑量。應(yīng)定期進(jìn)行空腹血糖和糖化血紅蛋白檢測，以監(jiān)測治療的效果。
10.排卵羅格列酮與其他噻唑烷二酮類藥物一樣，可使絕經(jīng)前期無排卵的婦女恢復(fù)排卵。因而,服用該藥增加這些患者妊娠的風(fēng)險。建議絕經(jīng)前婦女采取避孕措施。由于尚未進(jìn)行與此相關(guān)的臨床研究，因此其發(fā)生率尚未知。雖然在臨床前研究中可見激素失調(diào)，但此發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚未知。如出現(xiàn)未預(yù)期的月經(jīng)紊亂，則應(yīng)評估繼續(xù)使用羅格列酮是否有益。病人須知
(飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施。限制熱量、減輕體重和增加運(yùn)動可提高胰島素的敏感性，故其不僅是2型糖尿病的基本治療，且可有效地保持藥物療效。2型糖尿病患者應(yīng)按要求控制飲食，并定期監(jiān)測血糖和糖化血紅蛋白。告知患者，需治療2周后方可見血糖降低，2-3個月可觀察到療效。同時告知患者開始服用洛各單前需檢測肝功，服藥后應(yīng)根據(jù)醫(yī)生醫(yī)囑定期復(fù)查肝酶。在有任何臨床需要的情況下，需按醫(yī)囑定期復(fù)查。患者若出現(xiàn)不明原因的癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、乏力、厭食或尿色加深，應(yīng)立即就診。
在服用洛各單治療期間如出現(xiàn)體重驟增、水腫、氣短或其它心力衰竭的癥狀時，需及時咨詢醫(yī)生意見。
洛各單可于空腹或進(jìn)餐時服用。
應(yīng)對患者及其家屬說明，洛各單與其它口服降糖藥合用可能發(fā)生低血糖的危險性、低血糖癥狀及處理、以及易引起低血糖發(fā)生的原因。
洛各單可使伴有胰島素抵抗的絕經(jīng)前期和無排卵型婦女恢復(fù)排卵，因此建議患者服用洛各單時，需采取避孕措施。以上不良反應(yīng)還未經(jīng)過專門的臨床研究，因此其發(fā)生率尚未知。
對駕駛和機(jī)器操作的影響對駕駛和機(jī)器操作的影響尚未知。

【洛各單孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期藥品安全分類目錄C級
無論是否存在藥物暴露，所有妊娠均有發(fā)生出生缺陷、流產(chǎn)或其他不良結(jié)果的背景風(fēng)險，對于高血糖妊娠該風(fēng)險更高，但可通過良好的代謝控制來降低風(fēng)險。因此，對于糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者，在孕前及整個懷孕過程中維持良好的代謝控制非常重要。對此類患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測其血糖控制。專家推薦在懷孕期間使用胰島素單藥治療以維持血糖水平盡可能接近正常值。
已報告洛各單可通過人胎盤屏障，且可在胎兒組織中測出。尚無足夠的人類妊娠和哺乳期使用洛各單的資料。懷孕期間不應(yīng)使用洛各單。洛各單可使伴有胰島素抵抗的絕經(jīng)前期和無排卵型婦女恢復(fù)排卵，因此建議患者服用洛各單時，需采取避孕措施。

【洛各單兒童用藥】
兒童使用洛各單的安全性及有效性的資料尚未建立。

【洛各單老年用藥】
群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果表明，年齡對羅格列酮的藥代動力學(xué)無顯著影響(參見[臨床藥代動力學(xué)]特殊人群)，因此老年患者服用洛各單時毋需因年齡而調(diào)整劑量。在臨床對照試驗(yàn)中，老年組(≥65歲)與成人組(<65歲)在藥物的安全性與有效性方面未觀察到總體上的差異。

【洛各單藥物相互作用】
經(jīng)細(xì)胞色素P150代謝的藥物體外藥物代謝試驗(yàn)表明，在臨床使用劑量下，羅格列酮不抑制主要的P5酶。體外試驗(yàn)資料證實(shí)，羅格列酮主要通過代謝，極少部分經(jīng)CYP2C9代謝。
洛各單與CYP2C8抑制劑(如吉非貝齊)聯(lián)合用藥，可能升高羅格列酮血漿濃度(參見[藥代動力學(xué)])，所以當(dāng)洛各單與CYP2C8抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時，由于可能增加與劑量相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險，需要減低洛各單的應(yīng)用劑量。
洛各單與CYP2C8誘導(dǎo)劑(如利福平)聯(lián)合用藥，可能降低羅格列酮的血漿濃度(參見[藥代動力學(xué)])。因此，當(dāng)洛各單與CYP2C8誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)考慮密切監(jiān)測血糖變化，調(diào)整糖尿病的治療方案。硝苯地平和口服避孕藥(炔雌醇和炔諾酮)主要經(jīng)CYP3A4途徑代謝，因此與洛各單(4毫克/次，每日2次)合用，不會對上述二藥物產(chǎn)生具有臨床意義的藥代動力學(xué)影響。
格列本脲：對于服用格列本脲后病情穩(wěn)定的糖尿病患者，洛各單(2毫克/次，每日2次)與格列本脲(3.75毫克/日至10毫克/日)合用7天，不會改變其24小時的平均穩(wěn)態(tài)血糖水平。
二甲雙胍：對于健康受試者，洛各單(2毫克/次，每日2次)與二甲雙胍(500毫克/次，每日2次)合用4天，不會改變洛各單及二甲雙胍的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)。阿卡波糖:健康受試者服用阿卡波糖(100毫克/次，每日3次)7天，對單劑口服洛各單的藥代動力學(xué)參數(shù)無影響。
地高辛：健康受試者連服洛各單(8毫克/次，每日1次)14天，對地高辛(0.375毫克/次，每日I次)的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)無影響。
華法林：連續(xù)服用洛各單對華法林對映體的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)無影響。
乙醇：服用洛各單的2型糖尿病患者單次飲用中等量的乙醇，不會增加其急性低血糖發(fā)生的危險性。
雷尼替丁：健康受試者服用雷尼替丁(150毫克/次，每日2次)4天，不會改變洛各單單劑口服或靜脈給藥的藥代動力學(xué)參數(shù)。該結(jié)果表明胃腸道pH值升高不影響洛各單的口服吸收。
吉非貝齊：羅格列酮(4mg，-天一次)，伴用CYP2C8抑制劑吉非貝齊(600mg，一天兩次)7天后，與單獨(dú)使用羅格列酮(4mg，一天一次)相比，可增加羅格列酮的AUC2倍。如果發(fā)生潛在的與羅格列酮劑量相關(guān)的不良事件，當(dāng)使用吉非貝齊時，應(yīng)減少羅格列酮的使用劑量。

【洛各單藥物過量】
目前尚缺乏人體藥物過量的資料。健康受試者單劑口服洛各單最高達(dá)20毫克，仍可很好耐受。一旦發(fā)生藥物過量，應(yīng)根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)給予相應(yīng)的支持治療。

【洛各單藥理毒理】
藥理作用
洛各單屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，通過提高胰島素的敏感性而有效地控制血糖。洛各單為過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPAR-Y)的高選擇性、強(qiáng)效激動劑。人類的PPAR受體存在于胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織。洛各單激活PPAR-Y核受體，可對參與葡萄糖生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用的胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控。此外，PPAR-y反應(yīng)基因也參與脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)。在洛各單臨床研究中，空腹血糖(FPG)和HbAlc的檢測結(jié)果表明，洛各單可改善血糖控制情況，同時伴有血胰島素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰島素水平下降。洛各單對血糖控制的改善作用較持久，可維持達(dá)52周。
2型糖尿病的主要病例生理學(xué)特征為胰島素抵抗。洛各單的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的動物模型(由于靶組織的胰島素抵抗而出現(xiàn)在高血糖癥和/或糖耐量下降)中得到顯示。可有效降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/faZucker肥胖大鼠的血糖，減輕其高胰島素血癥，并可延緩db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病發(fā)展。動物研究提示，洛各單的抗糖尿病作用是通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而實(shí)現(xiàn)的，并且在脂肪組織中使胰島素調(diào)控的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子GLUT-4的基因表達(dá)增加。洛各單不會使2型糖尿病和/或糖耐量減低的模型動物出現(xiàn)低血糖。
毒理研究動物毒性:洛各單小鼠、大鼠、犬給藥劑量分別為3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日(相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的5、22和2倍)時，均發(fā)現(xiàn)心臟總量增大，形態(tài)學(xué)檢查可見心室肥大，這可能與血容量增加導(dǎo)致心臟負(fù)荷加大有關(guān)。遺傳毒性：體外細(xì)菌基因致突變試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)、體內(nèi)、外大鼠程序外DNA合成試驗(yàn)(UDS)結(jié)果均為陰性。小鼠淋巴瘤體外試驗(yàn)中,在代謝活化條件下可見突變率有輕度增加(約2倍)。
生殖毒性：洛各單劑量達(dá)40mg/kg/日(相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的116倍)，對雄性大鼠交配和生育力無影響。洛各單可改變雌性大鼠的動情周期(劑量2mg/kg/日，相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的20倍)，降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日，相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的200倍),并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日(相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的3倍)劑量下，未見到上述改變。洛各單劑量為0.6和4.6mg/kg/日(相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的3和15倍)，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，繼而使黃體激素水平和黃體期孕酮水平下降，并出現(xiàn)閉經(jīng)，這可能與洛各單直接抑制卵巢甾體激素的生成有關(guān)。大鼠懷孕早期給予洛各單，對著床或胚胎無影響;但在妊娠中、晚期給予洛各單，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長延滯。大鼠和家兔給藥劑量分別達(dá)3mg/kg/日和100mg/kg/日(分別相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的20和75倍)時，未見致畸作用。大鼠給藥3mg/kg/日時可使胎盤出現(xiàn)病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續(xù)給藥可引起窩仔數(shù)減少，新生鼠生存能力下降和出生后生長遲緩,但生長遲緩可于青春期后恢復(fù)。洛各單對大鼠、家兔胎盤、胚胎/胎仔和仔代的無影響劑量分別為0.2mg/kg/日、15mg/kg/日，約為人日服最大推薦劑量下AUC的4倍。尚無充分和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料。只有當(dāng)其潛在利益大于對胎兒的潛在危險性時，孕婦才可以服用洛各單。大鼠乳汁中檢測到了洛各單的相關(guān)物質(zhì)，但洛各單是否經(jīng)人乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物可經(jīng)人乳汁分泌，故哺乳婦女不宜使用洛各單。現(xiàn)有資料明顯提示，妊娠期間血糖水平異常可增加新生兒先天性畸形的發(fā)生率、新生兒的發(fā)病率和死亡率，為此大多數(shù)專家建議在妊娠期單用胰島素，以盡可能維持正常的血糖水平。致癌性:小鼠摻食給予洛各單2年，劑量為0.4、1.5和6mg/kg/日(高劑量相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的12倍)，未見致癌作用，但在1.5mg/kg/日以上劑量，可引起脂肪組織增生。大鼠經(jīng)口給予洛各單2年，劑量為0.05、0.3和2mg/kg/日[高劑量分別相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的10倍(雄性)和20倍(雌性)]，在0.3mg/kg/日和更高劑量下(相當(dāng)于人日服最大推薦劑量下AUC的2倍)，可明顯增加大鼠良性脂肪組織瘤的發(fā)生率。上述兩種動物上發(fā)現(xiàn)的增生反應(yīng)與洛各單對脂肪組織過度而持久的藥理作用有關(guān)。[藥代動力學(xué)]國外文獻(xiàn)資料報道顯示:
在治療劑量范圍內(nèi)，洛各單的血漿峰濃度Cmax)與藥一時曲線下面積(AUC)隨劑量增加而成比例增加(見表4)，消除半衰期為3~4小時，與劑量無關(guān)。表4單劑口服洛各單的平均(SD)藥代動力學(xué)參數(shù)(n=32人）
吸收洛各單的絕對生物利用度為99％。血藥濃度達(dá)峰時間(Tmax)為1小時。進(jìn)食不改變洛各單的AUC值，但可引起Cmax下降約28％及Tmax延遲至1.75小時，此改變無明顯臨床意義，故洛各單在空腹或進(jìn)餐時服用均可。
分布:群體藥代動力學(xué)分析表明，洛各單的平均口服分布容積(Vss/F)大約為17.6升(士30％)。約99.8％的羅格列酮與血漿蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合。
代謝洛各單可被完全代謝，無原形藥物從尿中排出，其主要代謝途徑為N-脫甲基化和羥化，而后代謝物與硫酸和葡萄糖醛酸結(jié)合。文獻(xiàn)顯示，在循環(huán)中所有代謝產(chǎn)物的活性均明顯弱于原形化合物，故它們對胰島素敏感性的作用甚微。
體外研究表明，洛各單主要經(jīng)細(xì)胞色素P同功酶CYP2C8代謝，很小部分經(jīng)CXYP2C9代謝。10位健康志愿者的研究表明吉非貝齊”(CYP2C8抑制劑)600mg每日二次，可增加羅格列酮穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)暴露量2倍。已證明其他CYP2C8抑制劑可適度地增加羅格列酮系統(tǒng)暴露量(參見[用法用量]、[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。
10位健康志愿者的研究表明利福平(CYP2C8誘導(dǎo)劑)每日600mg,可使羅格列酮的系統(tǒng)暴露量減少65％(參見[用法用量]、[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用])。22位牛皮癬成年患者藥物相互作用試驗(yàn)表明多次口服羅格列酮(8mg每日一次、連續(xù)8天)對氨甲蝶呤(每周一次口服劑量5至25mg)藥代動力學(xué)的影響，與單用相同劑量的氨甲蝶呤比較，服用羅格列酮8天后氨甲蝶呤Cmax和AUC(0-int)分別升高18％(90％C1:11-26％)和15％(90％CI:8-23％)。
排泄口服或靜脈給予[4C]馬來酸羅格列酮后，約64％從尿中排出，約23％從糞便中排出。[C]相關(guān)物質(zhì)的血漿半衰期范圍為103--158小時。
2型糖尿病患者群體藥代動力學(xué):共642名男性和405名女性2型糖尿病患者(年齡35-80歲)參加了3項(xiàng)大樣本的臨床試驗(yàn)，其群體藥代動力學(xué)結(jié)果表明，洛各單藥代動力學(xué)參數(shù)不受年齡、種族、吸煙或飲酒的影響。口服清除率及口服穩(wěn)態(tài)分布容積均隨體重增加而增加。若患者體重在50-150公斤范圍內(nèi)，其口服清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積的變化不大于1.7倍和2.3倍。此外，洛各單的口服清除率受體重和性別的影響，女性患者大約低15％。
特殊人群年齡:群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果表明(716名受試者年齡小于65歲;331名受試者大于65歲)，洛各單的藥代動力學(xué)不受年齡的影響。性別:群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果表明，相同體重下，女性患者(405人)的平均口服清除率較男性患者(642人)低大約6％。
洛各單單服或與二甲雙胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。洛各單與二甲雙胍合用時的療效不存在性別差異。
單服洛各單，女性患者的療效較男性顯著，究其原因，在相同體重指數(shù)(BMI)下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶點(diǎn)PPARy在脂肪組織中表達(dá)，因而至少可部分解釋洛各單在女性患者中療效顯著的原因。而肥胖患者則不存在此性別差異。由于糖尿病患者的治療應(yīng)個體化，故毋需根據(jù)性別進(jìn)行劑量調(diào)整，
肝損害患者：與健康受試者相比，伴中、重度肝臟疾患(Child-PughB/C級)的2型糖尿病患者服用洛各單后，未結(jié)合藥物的口服清除率明顯降低，由此導(dǎo)致血中未結(jié)合藥物的峰濃度(Cmax)和AUC行分別增加了2和3倍，且消除半衰期亦延長2小時。
若2型糖尿病患者有活動性肝臟疾患的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍)時，則不應(yīng)服用洛各單。(詳見[注意事項(xiàng)]章節(jié))。
腎損害患者:對輕至重度腎功能損害或需血液透析的患者，洛各單的藥代動力學(xué)參數(shù)與腎功能正常者相比，無顯著臨床差異，故毋需進(jìn)行劑量調(diào)整。因腎損害患者禁服二甲雙胍，故對此類患者洛各單不可與二甲雙胍合用。
種族:對白種人、黑種人和其他種族人群的研究表明，洛各單的藥代動力學(xué)參數(shù)不受種族的影響。
兒童使用:目前，尚無兒童使用洛各單的有效性及安全性資料。

【洛各單貯藏】
25C以下密封保存。

【洛各單包裝】
鋁塑泡罩包裝。(1)7片/板×1板/盒，7片/板×2板/盒；(2)10片/板×1板/盒，10片/板×2板/盒;(3)15片/板×1板/盒，15片/板×2板/盒;(4)20片/板×1板/盒,20片/板×2板/盒。

【洛各單有效期】
24個月。

【洛各單執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
WS1-XG-026-2014

【洛各單批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H20090196

【洛各單生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司
生產(chǎn)地址:山東省濟(jì)寧高新區(qū)德源路88號
郵政編碼:272104
電話號碼:0537-2271888
傳真號碼:0537-2271888

【洛各單核準(zhǔn)日期】
2009年04月15日

【洛各單修改日期】
2017年08月17日