他克莫司膠囊治療狼瘡性腎炎的臨床療效

　　系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種較常見的累及多系統(tǒng)、多器官的自身免疫性疾病，腎臟累及率30%～90%。狼瘡性腎炎(LN)是SLE最常見的臨床表現(xiàn)之一，LN及進(jìn)行性腎功能損害是SLE的主要死亡原因之一。已有的研究顯示，在誘導(dǎo)治療階段LN病情是否緩解對于患者遠(yuǎn)期預(yù)后、合并癥的發(fā)生率等影響深遠(yuǎn)。環(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素作為傳統(tǒng)誘導(dǎo)治療LN的方法，雖能部分緩解臨床癥狀，但CTX毒副作用較大，獲得緩解時間較長，且停藥后易復(fù)發(fā)，使得它在誘導(dǎo)治療LN的地位已受到置疑。探索新的合理的誘導(dǎo)治療方案成為進(jìn)一步提高本病的生存率和改善生活質(zhì)量的趨勢所在。普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)(FK506)是一種新型免疫抑制劑。通過抑制T細(xì)胞介導(dǎo)IL-2的轉(zhuǎn)錄，顯著抑制Th2細(xì)胞因子白介素10(IL-10)的分泌來發(fā)揮其強(qiáng)大的免疫抑制作用。鑒于普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)獨(dú)特的強(qiáng)效免疫抑制作用，應(yīng)用于LN的誘導(dǎo)治療是一個較好的選擇。因此本課題前瞻性、對照性觀察了普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)聯(lián)合激素誘導(dǎo)治療LN的臨床療效。

　　1 資料與方法

　　1.1 研究對象 收集2002年1月-2007年5月湘潭市第三人民醫(yī)院腎內(nèi)科就診的LN患者60例，均符合以下條件：(1)診斷符合1982年美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn);(2)尿蛋白>1.5g/24h，血肌酐(SCr)≤142mmol/L;(3)腎活檢病理類型按ISN/RPS(2003)分型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型;(4)近3月來未接受環(huán)磷酰胺(CTX)等細(xì)胞毒藥物或環(huán)孢素(cyclosporine，CsA)治療。須排除下列情況：(1)伴嚴(yán)重并發(fā)癥，如感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;(2)持續(xù)性肝功能異常，糖代謝異常;(3)孕婦。

　　1.2 治療分組 上述患者隨機(jī)分為兩組：(1)普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)治療組，30例患者中，女27例，男3例，年齡14～52歲，腎活檢病理類型為LN Ⅲ型7例，Ⅳ型20例，Ⅴ型3例，應(yīng)用普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)+潑尼松治療;(2)傳統(tǒng)療法治療組，30例患者中，女26例，男4例，年齡15～54歲，腎活檢病理類型為LN Ⅲ型6例，Ⅳ型21例，Ⅴ型3例，應(yīng)用環(huán)磷酰胺+潑尼松治療。

　　1.3 治療方案 (1)激素治療方案：口服潑尼松，劑量為1mg/(kg•d)，8周后減量，每2周減5mg，至30mg/d后，每2周減2.5mg，至15mg/d維持。(2)普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)治療方案：口服普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)，起始劑量為0.1mg/(kg•d)，分2次，空腹服用，服藥3天后檢測全血藥物谷濃度，其后每月檢測血藥濃度，根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量，以維持普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)血藥濃度在5～15ng/L，療程≥6個月。(3)環(huán)磷酰胺(CTX)治療方案：CTX每月靜滴1g，共6次，后改為每3個月1g靜滴，總療程2年。以上兩組病例均觀察3個月和6個月末的療效。

　　2 結(jié)果

　　2.1 一般情況

　　普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組在治療3個月內(nèi)有3例退出(病理Ⅲ型1例、Ⅳ型2例)，女25例，男2例，平均年齡28.6歲，平均24h尿蛋白2.1g，平均血清肌酐106.4μmol∕L;傳統(tǒng)療法組在治療的3個月內(nèi)有4例退出(病理Ⅲ型1例、Ⅳ型2例、Ⅴ型1例)，女24例，男2例，平均年齡29.8歲，平均24h尿蛋白2.4g， 平均血清肌酐98.7μmol/L。共有53例患者完成本研究，其中普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組27例，傳統(tǒng)療法組26例，兩組患者臨床基本情況差異無顯著性(P>0.05)。表1 普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組和傳統(tǒng)療法組臨床情況比較

　　2.2 臨床療效

　　(1)普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組：在治療3個月時，27例患者中有13例完全緩解(48.1%)，10例部分緩解(37.0%)，總有效率85.2%，無效4例(14.8%);在治療6個月時，完全緩解為19例(70.4%)，部分緩解6例(22.2%)，總有效率92.6%，無效2例(7.4%)。

　　(2)傳統(tǒng)療法組：在治療3個月時，26例患者中有7例完全緩解(26.9%)，5例部分緩解(19.2%)，總有效率46.2%，無效14例(53.8%);在治療6個月時，有13例完全緩解(50%)，7例部分緩解(26.9%)，總有效率76.9%，無效6例(23.1%)。普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組和傳統(tǒng)療法組療效比較，顯示治療3個月時，普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組的有效率明顯高于傳統(tǒng)療法組(85.2% vs 46.2%， P<0.05)，差異具有顯著性;治療6個月時，普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組的有效率高于傳統(tǒng)療法組(92.6% vs 76.9% ， P>0.05)，但兩組間差異無顯著性。

　　2.3 觀察指標(biāo)變化

　　普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組患者在3個月末水腫已消退，尿蛋白在3個月末明顯下降，6個月末下降更顯著;而血尿出現(xiàn)率在3個月末由81.5%下降為33.3%，在6個月末已降為7.2%;血清白蛋白在治療3個月后即升至正常，血清ANA陽性率在治療6個月有明顯減少，血清抗ds-DNA陽性率在治療3個月后即明顯降低，6個月后降至11.1%。與傳統(tǒng)療法組比較，在治療3個月后，普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組在水腫消退、尿蛋白下降、血ALB升高諸方面差異均有顯著性(P<0.05);在治療6個月后，普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組在水腫消退、尿蛋白下降、血尿出現(xiàn)率下降諸方面與傳統(tǒng)療法組比較，差異有顯著性(P<0.05)。

　　2.4 副反應(yīng)

　　普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組30例患者中，治療的副反應(yīng)累積17例次，其中1例因反復(fù)腹瀉和惡心、嘔吐而退出，1例因嚴(yán)重肺部感染退出，1例因血小板減少明顯退出。其余27例經(jīng)普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)減量和對癥處理后副反應(yīng)逐步消退而完成本研究。傳統(tǒng)療法組30例患者中，治療的副反應(yīng)累積29例次。其中2例因轉(zhuǎn)氨酶明顯升高退出，1例因血白細(xì)胞降至2000/mm3退出，1例因嚴(yán)重肺部感染退出。其余26例經(jīng)對癥處理后副反應(yīng)逐步消退而完成本研究。傳統(tǒng)療法組出現(xiàn)的副反應(yīng)明顯多于普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組，但差異無顯著性(見表4)。表4 普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組與傳統(tǒng)療法組副反應(yīng)比較 (例)

　　3 討論

　　3.1 普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)誘導(dǎo)治療LN的療效 有關(guān)研究顯示，合理有效的誘導(dǎo)治療方案以期迅速控制LN活動、獲得臨床緩解是治療LN尤其是重癥LN的關(guān)鍵。對誘導(dǎo)治療的早期反應(yīng)預(yù)示著LN患者較好的腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后。普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)作為一種新型的強(qiáng)效免疫抑制劑，曾被廣泛用于肝、腎等器官移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療。近期，國內(nèi)外也有少數(shù)研究將其用于治療LN。本研究結(jié)果顯示：普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組治療3個月時有效率(CR+PR)已達(dá)到85.2%，明顯高于傳統(tǒng)CTX療法組(46.2%)。治療6個月時普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組的有效率為92.6%，亦較傳統(tǒng)療法組高(76.9%)， 表明普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)起效快，能迅速有效地誘導(dǎo)LN的緩解。此外，普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)可以迅速降低蛋白尿、使血清白蛋白升高，自身抗體水平降低，其臨床療效較傳統(tǒng)CTX治療方案更顯著。本研究顯示，普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)組出現(xiàn)的副反應(yīng)明顯少于傳統(tǒng)CTX療法組，這也更接近LN的理想治療目標(biāo)。

　　3.2 普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)誘導(dǎo)治療LN的機(jī)制多起研究表明，普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)對LN異常的細(xì)胞和體液免疫的強(qiáng)大抑制作用是其治療LN取得明顯臨床療效的主要機(jī)制，通過阻抑IL-2基因的轉(zhuǎn)錄，而抑制T細(xì)胞的活化增殖，抑制免疫反應(yīng)早期淋巴細(xì)胞的聚集，并能阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對其他炎癥細(xì)胞的趨化。這使得普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)不僅可以用于預(yù)防免疫反應(yīng)的發(fā)生，還可用于治療已發(fā)生的免疫反應(yīng)及自身免疫性疾病。另外，普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)還可顯著抑制Th2細(xì)胞因子白介素10(IL-10)的分泌，從而減少B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，減少原位免疫復(fù)合物的形成。應(yīng)用普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)治療新西蘭黑/白雜交配鼠(New Zealang black/white F1)，結(jié)果顯示抑制了IL-2基因轉(zhuǎn)錄，并減少了致病性自身抗體在腎組織的沉積。從動物實驗及臨床觀察都進(jìn)一步顯示了普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)在治療LN中的良好前景。

　　3.3 普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)血藥濃度在本研究中也發(fā)現(xiàn)，普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)血藥濃度受多種因素影響，個體差異較大，同一個體相同劑量，不同時間藥物濃度也不同，因此在臨床上需定期檢測普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)血藥濃度，將其維持在5～15ng/L比較合適，并根據(jù)其血藥濃度來調(diào)整藥物劑量，降低副反應(yīng)，達(dá)到發(fā)揮其最大療效的目的。總之，與傳統(tǒng)療法CTX方案比較，普樂可復(fù)(他克莫司膠囊)聯(lián)合激素治療LN能取得更高更快的完全緩解率，且副作用較傳統(tǒng)療法CTX少見，安全性較好。對于這一治療方案可在未來臨床工作中進(jìn)一步深入研究。

　　參考來源：

　　徐安平，賴德源。《大劑量丙球靜注沖擊治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡》。[J].中山大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)科學(xué)版, 2003,24(3S):87-89.

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