利魯唑（2-氨基-6-三氟甲氧基-苯并噻唑）屬苯噻唑類化合物，是一種新型的谷氨酸釋放抑制劑。國外的研究報道表明它具有神經保護、抗驚厥、鎮靜、抗抑郁等藥理作用，但是其機理尚未完全清楚，主要與其阻斷突觸后膜上的興奮性氨基酸受體、抑制興奮性氨基酸釋放、穩定電壓依賴性鈉通道以及減少突觸后γ-氨基丁酸的重攝取等作用相關。這些機制與鎮痛及阿片功能關系密切。因此，本文旨在研究利魯唑是否象其他阿片功能調節劑一樣調節阿片的功能，并系統觀察利魯唑對阿片藥理作用，包括對痛閾、嗎啡鎮痛、嗎啡引起的耐受和軀體依賴的影響，并探討其可能的機制。

 
    實驗結果表明：（1）在小鼠冰醋酸扭體實驗中，腹腔注射冰醋酸后小鼠扭體次數為33.4/15min，皮下注射利魯唑10mg/kg減少扭體次數至30次/15min；在小鼠熱輻射甩尾實驗中，皮下注射利魯唑10mg/kg能延長基礎痛閾由3.2至3.7秒；在小鼠55℃熱板實驗中，皮下注射利魯唑10mg/kg能延長基礎痛閾由13.3至13.7秒；因此，利魯唑單獨皮下給藥在以上三種鎮痛模型中均無自身鎮痛作用。

    （2）利魯唑劑量依賴性地增強嗎啡鎮痛，使等劑量嗎啡鎮痛作用增強。在0.6％冰醋酸扭體實驗中，皮下注射嗎啡1mg/kg能使扭體次數由33.4/15min減少到19.5/15min，皮下注射利魯唑能進一步使動物扭體次數減少；在小鼠熱輻射甩尾實驗中，利魯唑（10mg/kg）可分別使2.5和5mg/kg嗎啡可能最大鎮痛百分率分別由7％和13％增加到31％和73％，分別增強了4.4和6.1倍；在小鼠55℃熱板模型上，皮下注射利魯唑（10mg/kg）使5mg/kg嗎啡可能最大鎮痛百分率由40％增加到74％，是單純嗎啡組的1.9倍，同樣能顯著 增強嗎啡鎮痛；

    （3）在小鼠55℃熱板實驗中，皮下注射嗎啡1傭mg/lkg對小鼠進行急性處理，可使10mg嗎啡鎮痛作用顯著降低，其最大可能鎮痛率由93%下降 到63%，提示急性耐受的發生。利魯唑對此方式所致的急性耐受具有劑量依 賴性的抑制作用；在小鼠55℃熱板實驗中，用嗎啡慢性處理動物使等劑量嗎啡鎮痛作用下降，產生明顯耐受。當在每次給予嗎啡前20分鐘給予利魯唑可明顯抑制嗎啡所致的耐受；

    （4）用不同的嗎啡慢性給藥方案分別處理大鼠和小鼠能誘發軀體依賴，在納洛酮催促下，出現典型的戒斷綜合征。如在每次給利魯哩前20分鐘皮下 注射小同劑量利魯唑，則對納洛酮催促所引起的大鼠和小鼠的戒斷綜合征具 有劑量依賴性的抑制作用，提示利魯哇對嗎啡所致軀體依賴具有預防作用。 而在嗎啡依賴小鼠用納洛酮催促前皮下注射利魯唑，對戒斷綜合征無顯著影 響，提示利魯唑對小鼠嗎啡軀體依賴無治療作用；

    （5）在正常的大腦，小腦和丘腦均有Nosi舌性存在。在整體實驗中，皮下注射利魯吟10 mg吸g使日士不同腦 區NOS活性均下降30%。將利魯哩直接加入到反應體系中，正常小鼠不同 腦區的NOS活性受到顯著抑制，和對照組相比，利魯畔可分別抑制大腦、小腦和丘腦的NOS活性30%礴0%。與單純嗎啡組相比較，用嗎啡和利魯哩預 處理小鼠3天，可引起小鼠大腦、小腦和丘腦NOS活性有降低趨勢，但無統計學上的差異。當用納洛酮催促使之處于戒斷狀態時，嗎啡依賴小鼠大腦、小腦和丘腦的NOS活性則較對照組升高2倍，而利魯唑+嗎啡組不同腦區 NOS活性與單純嗎啡給藥組相比較，均顯著降低；用熒光探針，通過激光共聚焦顯微鏡觀察到利魯唑對PC12細胞內鈣濃度有抑制作用。隨著加入利魯哇時間的延長至40秒時能顯著抑制細胞內鈣濃度，在120秒達到高峰，細胞內鈣濃度下降50%。

    這些結果表明，利魯唑對嗎啡藥理作用具有明顯影響，能增強嗎啡鎮痛、 對抗嗎啡耐受和軀體依賴。這些實驗結果再次證明NMDA受體作用系統對阿片功能具有重要的調節作用，而利魯吟是一種新的阿片功能調節劑。這些認識將有利于對阿片耐受和依賴的機制有更深一步的了解，并為臨床上開發低成癮的強效鎮痛復方藥提供一定的理論基礎。

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