美國(guó)西北大學(xué)的兩個(gè)研究組發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)退化疾病——肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic  lateral  sclerosis,  ALS)的一個(gè)新的病理特征。神經(jīng)學(xué)家和生物學(xué)家證明了與ALS有關(guān)的突變超氧化物歧化酶(Superoxide  dismutase,  SOD)蛋白如何、為什么變得易受攻擊并發(fā)生聚積。這些新發(fā)現(xiàn)還給出了聯(lián)系疾病發(fā)生和分子間聚積的證據(jù)，并且將促進(jìn)這種疾病治療的新藥物和療法的研究。有關(guān)該研究的兩篇文章發(fā)表在本周的PNAS雜志上。

 

    ALS是一種由大腦和脊髓分子馬達(dá)神經(jīng)元退化導(dǎo)致的進(jìn)行性癱瘓疾病。著名的理論物理學(xué)家斯蒂芬·霍金就是ALS患者，這種病已經(jīng)使他喪失了行動(dòng)和語(yǔ)言能力。目前，這種致死性的疾病的病因和發(fā)病機(jī)制還尚未弄清，而且也沒(méi)有有效的治療藥物或方法。

 

    15年前，由Teepu  Siddique領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際研究組確定出了定位在第21號(hào)染色體上的第一個(gè)ALS基因。接著，他們發(fā)現(xiàn)SOD1基因的突變導(dǎo)致20％的家族性ALS病例，并且他的同事還構(gòu)建出了第一個(gè)ALS轉(zhuǎn)基因小鼠模型。

 

    雖然目前確定出的SOD1基因的單突變形式已超過(guò)100種并且已發(fā)展出多個(gè)系列的小鼠模型，但是一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題仍然沒(méi)有解開(kāi)：這種遺傳突變?nèi)绾巫屵@種蛋白變成殺死神經(jīng)元并導(dǎo)致神經(jīng)退化疾病的毒素？

 

    蛋白質(zhì)的異常聚積是許多神經(jīng)退化疾病的共同特點(diǎn)，這些疾病包括ALS、阿爾茨海默癥、帕金森癥和朊病毒病等。但是這些蛋白質(zhì)累積與疾病的相關(guān)性卻未能獲得很好的解釋。

 

    六年前，Siddique和Han-Xiang  Deng博士開(kāi)始研究不同的SOD1轉(zhuǎn)基因小鼠模型，并且發(fā)現(xiàn)（在PNAS上的兩篇文章中第一篇中描述）聚積和不溶性SOD1是導(dǎo)致疾病的病原形式。這種聚積發(fā)生在線粒體中，從而使細(xì)胞的動(dòng)力工廠被損壞。

 

    研究人員還發(fā)現(xiàn)一種聚積機(jī)制：在突變SOD1存在時(shí)，正常的SOD1分子被召集并通過(guò)形成分子間的二硫鍵參與ALS發(fā)病機(jī)制。這種機(jī)制的發(fā)現(xiàn)有助于解釋其他具有SOD1突變的ALS類型。

 

一年前，O’Halloran的研究組證明ALS突變對(duì)SOD1蛋白的多大數(shù)未成熟形式的影響最大，能夠?qū)е逻@種蛋白錯(cuò)誤折疊并形成不正確的二硫鍵，從而便利蛋白質(zhì)的聚積。但是這個(gè)結(jié)論是通過(guò)試管中的實(shí)驗(yàn)獲得的。為了進(jìn)一步證實(shí)這個(gè)學(xué)說(shuō)，O’Halloran和Yoshiaki  Furukawa與Siddique和Deng的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了合作研究。他們證實(shí)氧化壓力的增加導(dǎo)致突變的SOD1蛋白形成錯(cuò)誤的二硫鍵。研究人員分離并分析了來(lái)自若干ALS模型小鼠脊髓的聚積物。研究人員在患病小鼠中發(fā)現(xiàn)將SOD1分子鏈接在一起的分子間二硫鍵導(dǎo)致不可溶聚積物的形成。而且SOD1聚積物尤其喜歡聚積在脊髓中。這些發(fā)現(xiàn)公布在研究組在PNAS上發(fā)表的第二篇論文中。這些新發(fā)現(xiàn)將會(huì)促進(jìn)ALS以及具有相似特征的其他神經(jīng)退化疾病的治療。