我們知道腎移植是開展最早也是例數(shù)最多的器官移植，據(jù)1999年美國移植登記處資料，該年全世界581個(gè)移植中心共行腎移植26,223例，截至1999年，全世界腎移植總數(shù)已超過473,597例。其人/腎的一年存活率都已超過90%，在腎移植累積總數(shù)超1000例的大移植中心三年的移植腎存活率也平均達(dá)到80%；但是其10年存活率平均仍低于50%。我國目前年腎移植例數(shù)已接近5000例，大移植中心的人/腎近遠(yuǎn)期生存率已達(dá)到國際先進(jìn)水平。盡管腎移植取得如此巨大的成績，并使其日益成為一種常規(guī)手術(shù)，但是由于供體的短缺，使得只有少部分尿毒癥患者有機(jī)會(huì)接受移植；其次，由于免疫抑制劑的副作用，使腎移植受者處于感染及腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)中；再者，移植腎的長期存活并沒能顯著地提高。為了使更多尿毒癥患者能得到長期生存，近年腎移植在四個(gè)關(guān)鍵方面有所新進(jìn)展，同時(shí)如何解決這四個(gè)關(guān)鍵方面也是腎移植在21世紀(jì)面臨的挑戰(zhàn)：（1）新型免疫抑制劑的研制及運(yùn)用，以期獲得合理的免疫抑制治療；（2）慢性排斥的機(jī)理研究及克服慢排；（3）免疫耐受的誘導(dǎo)及新的治療靶點(diǎn)的研究；（4）增加可利用的器官數(shù)。

 

 

1.  第一類免疫抑制劑包括最早使用的糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤以及隨后出現(xiàn)的抗淋巴細(xì)胞球蛋白等。此類藥物的特點(diǎn)是非特異性和具有廣泛的免疫抑制作用。

 

2.   第二類有環(huán)孢素A（CSA）和普樂可復(fù)（FK506）。環(huán)孢素在八十年代中期廣泛應(yīng)用于臨床后，使尸體腎移植的一年存活率從50%提高到90%；FK506與環(huán)孢素結(jié)構(gòu)不同，但作用機(jī)制類似，因此這一類藥物也被稱為鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，盡管CSA運(yùn)用后提高了一年移植物存活率，但對(duì)移植物半壽期延長僅產(chǎn)生有限的影響。移植腎長期存活不能提高的主要原因是慢性移植腎腎病（CAN），而CSA可引起藥物相關(guān)的腎血管收縮，減少腎小球?yàn)V過率，引起腎間質(zhì)纖維化，反而是引起CAN的原因，因此如何減少鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑的腎毒性，小劑量甚至停用CSA的免疫抑制方案成為近年研究的熱點(diǎn)。

 

與此同時(shí)，如何合理地用好CSA也是近年研究的另一個(gè)熱點(diǎn)。眾所周知，CSA劑型的改革，改善了藥物的吸收及代謝，提高了療效，減少了毒副作用，也使通過藥物代謝動(dòng)力學(xué)來合理調(diào)整環(huán)孢素劑量成為臨床可行。通過對(duì)CSA的藥物濃度AUC分析及對(duì)CSA峰值抗排斥作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，不少單位正逐步接受以AUC或簡化的AUC測定方法甚至單純C2來調(diào)整環(huán)孢素用量，而非習(xí)慣地運(yùn)用不精確的CSA谷值作為調(diào)整CSA用量的依據(jù)。

 

FK506盡管與CSA作用機(jī)制類似，但其活性約為環(huán)孢素的10—100倍，抗排斥作用強(qiáng)，在慢排及難治性排斥的治療上可能優(yōu)于CSA，以FK506與霉酚酸結(jié)合的免疫抑制方案的報(bào)道日益增多，將可能成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。

 

3.第三類以霉酚酸酯（MMF）及雷帕霉素（RPM）為代表。MMF是通過阻斷次黃嘌呤單磷酸脫氫酶抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖，其不僅抑制細(xì)胞毒T細(xì)胞的基因表達(dá)，而且阻斷抗體生成。MMF應(yīng)用有三大優(yōu)勢：①M(fèi)MF用于預(yù)防急性排斥使排斥發(fā)生率下降一半以上，許多移植中心在三聯(lián)治療中將AZA替換成MMF；②MMF可以有效地治療急性難治排斥及首次發(fā)生的細(xì)胞性排斥，使移植腎失功及抗淋巴細(xì)胞制劑的應(yīng)用率都減少一半以上；③MMF較強(qiáng)的抗排斥作用，使小劑量應(yīng)用甚至停用CSA的治療方案成為可能，因此在CAN的治療上具有一定的優(yōu)勢。RPM與FK506結(jié)構(gòu)類似，但作用機(jī)制不同，腎毒性低，免疫抑制作用強(qiáng)，目前正逐步應(yīng)用于臨床，有望成為一種基礎(chǔ)的免疫抑制劑。

 

4.第四類是最新的免疫抑制劑，如抗IL-2R單克隆抗體（Zenapax和SDZ CHI 621等），抗CD40L單克隆抗體，F(xiàn)TY720等。IL-2R單克隆抗體，因其高選擇性，副作用少，有可能誘導(dǎo)免疫耐受等優(yōu)點(diǎn)，已在臨床上廣泛應(yīng)用。

 

FTY720與傳統(tǒng)的免疫抑制劑結(jié)構(gòu)完全不同，其選擇性地作用于淋巴細(xì)胞，引起其凋亡或歸巢入淋巴結(jié)中，從而減少外周淋巴細(xì)胞數(shù)，但對(duì)粒細(xì)胞及單核細(xì)胞的活性不產(chǎn)生影響，與CSA和RPM有協(xié)同作用。因此FTY720可能是一種低毒，特異性強(qiáng)，頗有前景的免疫抑制劑。

 

我們也看到任何一種免疫抑制劑，任何一種免疫抑制方案都將面臨最大抗排斥效果及最小毒副作用相互制約的矛盾。研制新型免疫抑制劑，合理運(yùn)用每種免疫抑制劑及免疫抑制方案，一直是器官移植研究的重點(diǎn)。

 

 

CAN是移植腎失功的重要原因，近期針對(duì)CAN的研究主要是對(duì)其發(fā)病機(jī)制有了較深入的進(jìn)展。

 

1.CAN的免疫因素：如排斥、免疫抑制劑劑量不足、HLA匹配等；

 

2.CAN的非免疫因素：如冷缺血時(shí)間延長，供腎本身的損傷，供腎大小與受者體重的不匹配，高脂血癥，CMV感染，免疫抑制劑腎毒性等。

 

3.CAN的防治：迄今CAN尚無明確有效的處理方法，主要針對(duì)CAN的各危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)防，包括：（1）提高移植手術(shù)技巧；（2）選擇HLA配合較好的供腎；（3）合理使用鈣調(diào)免疫抑制劑及使用有效和腎毒性少的新免疫抑制劑及方案；（4）預(yù)防病毒感染，等。

 

 

不用免疫抑制，而使移植器官能長期存活即免疫耐受，是當(dāng)前也是今后器官移植研究的熱點(diǎn)。最近提出的“接近耐受”（almost tolerance）即采用有效措施后僅需小劑量免疫抑制劑，就能保持良好的移植腎功能，目前正在研究的方法包括：供體特異性輸注，特殊抗體的應(yīng)用，基因修飾等。

 

 

由于供體缺乏，僅10%左右的尿毒癥患者有機(jī)會(huì)接受腎移植，為了解決這日益尖銳的矛盾，任何可行的擴(kuò)大供體來源的方法都要考慮，如老年供體、無心跳供體、邊緣條件供體等運(yùn)用于臨床也是目前及今后一段時(shí)間值得探討的課題。

 

 

在美國活體捐腎腎移植約占28%，并且數(shù)量還在逐年上升。為了盡量減少親屬供體捐腎手術(shù)的損傷，減少疼痛、感染，及切口疝的發(fā)生率，縮短住院時(shí)間，腹腔鏡下供體腎切除術(shù)運(yùn)用逐漸廣泛。隨著手術(shù)技巧的成熟，目前已成為國外一些大中心行活體供腎切除的常規(guī)手術(shù)方法，與常規(guī)取腎手術(shù)相比，視野好，平均取腎時(shí)間短，熱缺乏時(shí)間控制在理想范圍，供體已幾乎沒有并發(fā)癥，且恢復(fù)時(shí)間快，受者的移植腎功能也未受到明顯影響。

 

 

為了充分利用有限的供腎資源，盡量作到供受、者的HLA匹配，提高腎移植受者的長期存活，供腎地域分配勢在必行。

 

 

異種移植存在著四個(gè)難點(diǎn)：超急性排斥反應(yīng)，血管性排斥反應(yīng)，細(xì)胞性排斥反應(yīng)及人畜共患病。過去幾年中異種移植已取得較大進(jìn)展。尤其認(rèn)識(shí)到Galα1-3GaL在超排發(fā)生中的作用，通過抑制供體Galα1-3GaL的表達(dá)，抑制受者補(bǔ)體系統(tǒng)，已能控制超排。但其余三個(gè)難點(diǎn)尚未有突破性進(jìn)展，因此異種移植運(yùn)用到臨床尚有距離。