中醫藥逆轉類風濕多藥耐藥思路

來源：醫藥經濟報作者：馬武開瀏覽：發布時間：2009/9/1 9:45:00

甲氨喋呤作為治療類風濕性關節炎(RA，風濕病的一種)的一線用藥已被很多國家的風濕科醫生所采納應用。迄今為止，幾乎所有治療RA新藥的上市前臨床試驗均將它列為首選的陽性對照藥物。但可惜的是，在以甲氨喋呤治療RA時，部分患者療效欠佳，甚至無效。而且，當甲氨喋呤治療效果不佳時，患者應用其他抗風濕藥如柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、羥氯喹、來氟米特等也不敏感。可以說，抗風濕藥的多藥耐藥(MDR)已成為相關治療失敗的重要原因，如何逆轉RA耐藥，提高抗風濕藥物的敏感性已成為國內外現代醫學研究的熱點。中醫藥通過多成分、多途徑協同作用于多個部位和靶點，集中體現了中醫理論的精華，是逆轉多藥耐藥研究的方向。
　　中醫學對RA的認識
　　RA屬中醫學“痹證”、“骨痹”等范疇，《內經》最早提出了風寒濕邪與機體“外內相合”致痹的觀點，認為“風寒濕三氣雜至，合而為痹也”；“逆其氣則病，從其氣則愈，不與風寒濕氣合，故不為痹”；“陰氣少，陽氣多，故為病熱；陽氣少，陰氣多，故為病寒”等。指出痹證的發生除了風寒濕外邪的侵襲外，還由機體內部臟腑、經絡、陰陽失調逆亂導致，“兩氣相感”而發病，強調先有臟腑內傷、陰陽失調及營衛不和，后風寒濕邪乘虛內侵而致病。根據RA的發生和演變過程，現代中醫認為毒蘊血瘀是RA主要的病理基礎，并貫穿于整個病程的始終。
　　具體來說，毒的來源有：風、寒、濕、熱外感病邪轉化之毒；某些藥物，特別是一些抗風濕藥物反復作用于人體，以致藥毒內陷；機體在代謝過程中產生的或由代謝失常所產生的，未能及時、有效地排除而停留于體內所形成的內生之毒。這些有“毒”物質如不及時得到祛除，留戀機體，就會導致臟腑、經絡、營衛、氣血之間關系失常，正所謂“無邪不有毒，熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結”。毒邪一經形成，深入關節經髓，阻礙氣血的運行而致瘀，瘀積日久不散，久蘊則成瘀毒。不論是因正氣不足而外感邪毒，或因邪毒外感而傷及正氣，均可導致毒蘊血瘀。毒邪侵入關節經脈，經絡受阻，氣血運行不暢，甚至瘀塞不通，則出現關節疼痛、僵硬、不得屈伸等癥。因此，毒蘊血瘀的理論揭示了RA發展的總趨勢，表明其發展過程中必然存在毒瘀互結、絡脈瘀阻的病理病變，這是其病情纏綿、久發難愈的根源所在。
　　逆轉RA多藥耐藥的研究方向
　　中醫藥逆轉腫瘤細胞耐藥的研究已有近20年的歷史，取得了較好的成就，被證實具有耐藥逆轉作用的中藥活性成分有數十種，如漢防己甲素、補骨酯素、苦參堿、人參皂苷、斛皮素、丹皮酚、川芎嗪、姜黃素、蝎毒、冬凌草甲素、紫杉醇、貝母甲素等。這些藥大多數具有鈣通道拮抗作用，通過降低P-糖蛋白表達，增加細胞內的藥物濃度，或下調抗凋亡基因Bcl-2的表達，促使耐藥細胞凋亡，從而達到耐藥逆轉的作用。現代研究表明，抗風濕藥物對RA的耐藥機制與抗腫瘤藥物相似，因此推測中醫藥能夠通過逆轉抗風濕藥物的耐藥，恢復其療效。
　　提高細胞內藥物濃度葉酸鹽進入細胞通過兩種途徑：葉酸鹽受體和還原葉酸鹽載體（RFC）。葉酸鹽受體對葉酸的親和力比對還原葉酸的親和力要高，RFC對還原葉酸的親和力相對較高。甲氨喋呤因其結構與生理性葉酸鹽相同，主要通過RFC轉運入細胞內，因此RFC功能下降是甲氨喋呤耐藥的主要原因之一。克服RA患者RFC低表達的可能對策是采用抗葉酸的抗風濕藥物或聯用增強抗風濕作用的藥物，提高RFC活性，從而達到耐藥逆轉作用。
　　現代研究表明，許多中藥、中藥活性成分(多糖、苷類)及中藥復方都具有很好的免疫調節作用，在一定劑量范圍內能增強機體免疫功能，或使紊亂的機體免疫狀態恢復正常，提高甲氨喋呤在RA治療中的敏感性。人參、黃芪、枸杞子、茯苓、靈芝、女貞子、甘草等許多中藥具有調節人體免疫功能，增加RA患者的抗病能力的作用，但是否具能促進RFC活性，增加甲氨喋呤敏感性尚須進一步研究。
　　降低多藥耐藥基因的表達在RA的治療中，糖皮質激素、非類固醇類抗炎藥、慢作用抗風濕藥及免疫抑制劑是重要的治療藥物，并且常為多種藥物長期、聯合應用，但仍有部分患者在治療開始或治療中對藥物不敏感。導致抗風濕藥物失效的根本原因尚不完全清楚，但它可能是或部分是由細胞的耐藥所介導的。其耐藥機制包括藥物到靶細胞的傳遞受損、藥物攝取障礙、藥物排除增加、細胞內藥物活性改變、作用靶的抑制等，而目前研究最多的是與mdrl和MRP高表達有關的藥物轉運載體。
　　由于mdrl和MRP是藥物的外排泵，其高表達能使細胞內藥物積聚減少，降低細胞毒性藥物在細胞內的濃度，從而產生耐藥。因此，阻斷mdrl和MRP活性，降低其在細胞內的表達是逆轉MDR主要措施之一。人們在研究腫瘤細胞耐藥逆轉劑的過程中發現，部分中藥如漢防己、川芎、丹參、補骨脂、浙貝母等具有鈣離子拮抗作用，可通過降低mdrl和MRP表達而逆轉耐藥，推測這些腫瘤耐藥逆轉劑可能同樣具有逆轉RA多藥耐藥的作用。
阻斷NF-κB活性現代研究表明，核轉錄因子NF-κB可能通過信號傳導通路，調控基因的表達，從而參與RA的發生和發展。在正常情況下，NF-κB位于細胞胞漿內，一般由兩個功能亞單位，即P65和P50所組成，同時和其天然性的抑制因子IKBa和IKBb結合在一起，而后者阻止NF-κB進入細胞核，調控相關的靶基因。一旦細胞受到刺激，如感染、氧化等，會導致IKB發生磷酸化，相應的蛋白酶體發生降解，NF-κB激活，進入細胞核，與靶基因結合，后者可產生大量的炎癥介質(如白細胞介素1b和腫瘤壞死因子-α)，引起炎癥反應的發生。同時基因的產物會進一步激活NF-κB，從而擴大局部的異常炎癥反應。由于NF-ΚB在RA發病中的關鍵作用，它已成為一種新型的抗炎靶向，成為治療RA的研究熱點。因此，從RA的產生及演變過程探索其中醫病因病機，在中醫中藥理論指導下尋找天然中藥復方逆轉劑是新的研究方向。以NF-κB信號通路為靶點研究中藥復方對抗RA的耐藥機制，可能為RA的治療發掘出新的藥物。

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