益賽普(重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究

    益賽普（重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究

 

          胡大偉，鮑春德，陳順樂，古潔若，栗占國，孫凌云，韓星海，倪立青  

 

[摘 要] 目的 研究注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR:Fc,益賽普(elanercept)對活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者的療效及安全性。 方法 238例患者隨機(jī)分為試驗組和對照組。試驗組每周1次口服空白模擬甲氨蝶呤（MTX），同時接受rhTNFR:Fc皮下注射治療，每周2次，每次25 mg；對照組每周1次口服定量MTX(每周7.5mg起，8周內(nèi)增至15mg)，同時每周2次皮下注射空白模擬rhTNFR:Fc。療程24周。療效評價采用美國風(fēng)濕病協(xié)會（ACR）療效評定標(biāo)準(zhǔn)。 結(jié)果 治療2周后，rhTNFR:Fc組ACR20有效率為35.59%，MTX組為22.50%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療8周后，rhTNFR:Fc組和MTX組的ACR20、ACR50和ACR70組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療12周后，rhTNFR:Fc組ACR20有效率為66.10%，MTX組是51.67%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療24周后，rhTNFR:Fc組ACR20有效率為75.42%，且ACR70有效率優(yōu)于MTX組（P<0.05），顯示rhTNFR:Fc療效強(qiáng)于MTX。兩組藥物之間總的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論 rhTNFR:Fc用于治療中、重度RA具有良好的安全性和顯著的療效；在前12周治療期間，益賽普較rhTNFR:Fc起效快、效果更明顯。

 

 

Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor-Fc fusion protein：A multicenter, randomized, double blind, controlled trial

 

HU Da-wei, BAO Chun-de, CHEN Shun-le, GU Jie-ruo, LI Zhan-guo, SUN Ling-yun, HAN Xing-hai, NI Li-qing. Department of Rheumatology, Renji Hospital, Shanghai Second Nedical University, Shanghai 200001, China

 

[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of etanercept and methotrexate (MTX) in patients with active rheumatoid arthritis. Methods We treated 238 patients with rheumatoid arthritis with either twice-weekly subcutaneous etanercept (25 mg) or weekly oral MTX (mean, 15 mg per week) for 24 weeks. Clinical assessments using the American College of Rheumatology (ACR) criteria for improvement were performed at baseline and at Weeks 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 and 24, and serious adverse events were monitored throughout the study. Results As compared with patients who received MTX, patients who received etanercept had a more rapid rate of ACR20 improvement in disease activity during the first two weeks (P< 0.05). Patients received etanercept had a more rapid rate of improvement, with significant more patients having ACR20, ACR50, ACR70 improvement in disease activity during the eights weeks (P< 0.05). At the end of 12 weeks treatment, patients received etanercept also had significant improvement at ACR20 (P<0.05). Compared with oral MTX, patients received etanercept also had significant improvement at ACR20 and ACR70 at the end of 24 weeks treatment (P<0.05). There was no significant differences between the two groups in the adverse effects. Conclusions Etanercept had significant efficacy and safety in patients with rheumatoid arthritis. Compared with oral MTX, intravenous etanercept acted more rapidly to decrease symptoms and slow joint damage.

 

 

 

 作者單位：200001 上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科（胡大偉、鮑春德、陳順樂）；中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院風(fēng)濕科（古潔若）；北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕科（栗占國）；南京大學(xué)鼓樓臨床學(xué)院風(fēng)濕免疫科（孫凌云）；第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院風(fēng)濕科（韓星海）；上海市光華醫(yī)院風(fēng)濕科（倪立青）

 

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、進(jìn)行性、侵蝕性疾病。研究表明，腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor alpha，TNF-α)在RA的免疫發(fā)病及炎癥過程中起著非常關(guān)鍵的作用，而TNF-α拮抗劑可減輕炎癥及關(guān)節(jié)破壞[1]。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白[rhTNFR:Fc，益賽普（etanercept）]是一種采用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的融合蛋白。它可以特異性地阻斷TNF-α與其細(xì)胞表面受體的相互作用[2]。

 

rhTNFR:Fc 由上海中信國健藥業(yè)有限公司研制，并獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的臨床研究批件（批件號：2003L01264）。為驗證該藥在我國治療RA的療效和安全性，本研究進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲雙模擬、甲氨蝶呤(MTX)作為陽性藥物對照和多中心平行性的臨床研實驗。  

 

 

1.1 病例選擇 所選患者年齡18-65歲，男性36例，女性202例，均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年RA分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，且篩查時病情活動。病情活動的判斷指標(biāo)為：① 關(guān)節(jié)腫脹≥6個；② 關(guān)節(jié)壓痛≥6個；③ 晨僵持續(xù)時間≥45min；d.④血沉（魏氏法）≥28mm/1h和/或C反應(yīng)蛋白（CRP）≥20μg/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：1）有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器和血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者；2）孕婦、哺乳期婦女；3）以前接受過rhTNFR:Fc或研究性藥物或生物制劑治療者；4）確認(rèn)MTX治療無效者；5）4周內(nèi)關(guān)節(jié)腔內(nèi)接受過皮質(zhì)類固醇治療者；6）正處于急、慢性感染期間，或既往有活動性結(jié)核病史者；7）惡性腫瘤患者或有家族史的易感人群。

 

臨床試驗嚴(yán)格遵循赫爾辛基宣言中人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則，研究方案通過各參加單位倫理委員會審核批準(zhǔn)。所選病人自愿簽署知情同意書，篩查時如果受試者正在服用DMARDs，需在實驗前停用至少4周；如正在服用非甾體抗炎藥（NSAIDs），則劑量至少已穩(wěn)定4周；正在口服皮質(zhì)激素，則劑量（相當(dāng)于潑尼松的劑量）必須穩(wěn)定在≤10mg/d至少已4周。入組病例為120對（240例），分別來自上海仁濟(jì)醫(yī)院等6家醫(yī)院。

 

1.2 試驗方法與療程 經(jīng)過篩選后的合格受試者按照入組順序，隨機(jī)分入試驗組（rhTNFR:Fc組）或?qū)φ战M（MTX組）。

 

試驗組受試者每周1次口服定量空白模擬MTX，同時每周2次皮下注射rhTNFR:Fc，25mg/次；對照組中受試者則每周1次口服定量MTX，同時每周2次皮下注射空白模擬制劑。甲氨蝶呤或模擬片每周口服一次，每次7.5mg起，8周內(nèi)逐步加到15mg/次。試驗療程為24周。患者在第一次用藥及在此后第2、4、8、12、16、20、24周到醫(yī)院接受隨訪。隨訪期間接受體檢、實驗室檢查和其他規(guī)定的檢查。

 

1.3 臨床觀察指標(biāo) 治療前及第2、4、8、12、16、20、24周對下列指標(biāo)進(jìn)行評估：休息痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（SJC）及關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)（SJS）、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（TJC）及壓痛指數(shù)（TJS）、握力、關(guān)節(jié)功能、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉、C反應(yīng)蛋白和類風(fēng)濕因子，計算各指標(biāo)的改善百分率。根據(jù)—各指標(biāo)的改善百分率進(jìn)行綜合評估。

 

1.4 實驗室指標(biāo) 血、尿常規(guī)、肝腎功能、血沉、C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子、胸部和雙手X光片及心電圖檢查均在各研究單位完成，檢驗方法和正常值范圍均經(jīng)討論后統(tǒng)一。抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（Anti-dsDNA）、ＥＮＡ多肽抗體譜由上海仁濟(jì)醫(yī)院檢測。

 

1.5 療效評估 采用美國風(fēng)濕病學(xué)會所指定標(biāo)準(zhǔn)ACR20、ACR50、ACR70[4]。ACR20反應(yīng)定義為患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)有20%的改善以及下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應(yīng)蛋白。ACR50、ACR70采用相同的標(biāo)準(zhǔn)分別定義為50%及70%的提高。

 

1.6 不良反應(yīng) 隨時記錄注射部位反應(yīng)、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、胃腸道反應(yīng)等，詳細(xì)記錄其發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、頻度、持續(xù)時間、采用措施與結(jié)局、是否終止治療。

 

 1.7 統(tǒng)計分析 采用SASWindows統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行計算。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P值≤0.05被認(rèn)為差別有統(tǒng)計意義。不同治療組各次就診的計量資料將采用 x ±s標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計描述。與篩選期基礎(chǔ)值進(jìn)行比較，采用配對t檢驗比較組內(nèi)前后差異。兩組治療前后的變化采用χ2檢驗或非參數(shù)檢驗。  

 

 

2.1 一般情況 238例患者入組試驗，rhTNFR:Fc組118例，MTX組120例。209例病人完成試驗，rhTNFR:Fc組101例，MTX組108例。在24周的療程中，MTX組脫落率為9.17%，rhTNFR:Fc組脫落率為13.56%，兩組總剔除率為0.84%。兩組脫落的主要原因是失訪。除X線分期中，MTX組IV期病例明顯多于rhTNFR:Fc組外，兩組治療前一般情況及各療效指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不影響療效的結(jié)果，具有很好的可比性。

 

2.2 療效分析 治療2周后，rhTNFR:Fc組ACR20有效率為35.59%，MTX組是22.50%，rhTNFR:Fc組明顯高于MTX組（P<0.05）；治療4周后，rhTNFR:Fc組ACR20有效率已經(jīng)接近50%，高于MTX組的37.50%；治療8周后，rhTNFR:Fc組ACR20、50和70的有效率均明顯高于MTX組（P<0.05）。治療12周后，rhTNFR:Fc組ACR20的有效率仍然顯著高于MTX組（P<0.05）。從16周到24周研究結(jié)束，rhTNFR:Fc組ACR70的有效率始終顯著高于MTX組（P<0.05），說明rhTNFR:Fc起效快，作用強(qiáng)度優(yōu)于MTX。

 

在24周的療程中，rhTNFR:Fc組ACR20的有效率都高于MTX組，尤其在第2、8、12周時，rhTNFR:Fc組ACR20有效率分別為35.69%、61.02%、66.10%，療效顯著優(yōu)于MTX組(22.50%、45%、51.67%)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在第16、20、24周時，rhTNFR:Fc組ACR20有效率分別為66.1%、72.03%、75.42%，而MTX組分別為60.83%、61.67%、70%，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

 

2.3 療效指標(biāo)的比較 治療2周后，rhTNFR:Fc組在休息痛、晨僵、關(guān)節(jié)功能改善、日常生活能力、病人評價、醫(yī)生評價和血沉指標(biāo)上較MTX組有顯著的改善，提示rhTNFR:Fc組患者的病情改善更迅速，rhTNFR:Fc組藥物起效更快；治療結(jié)束（24周）后，MTX、rhTNFR:Fc組內(nèi)各項指標(biāo)前后都有明顯改善。rhTNFR:Fc組在日常生活能力、病人評價、醫(yī)生評價指標(biāo)上較MTX組有顯著的改善（P<0.05）。

 

2.4 不良反應(yīng) rhTNFR:Fc和MTX組中總的不良反應(yīng)發(fā)生率分別是43.70%和51.28%，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其中，MTX組中的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率明顯高出rhTNFR:Fc組（P<0.05），而rhTNFR:Fc組中的注射部位反應(yīng)19例(16.24%)，多于MTX組（P<0.05）。MTX組中其他不良反應(yīng)包括呼吸道感染、消化道癥狀、頭暈、皮疹等，rhTNFR:Fc組其他主要不良反應(yīng)有皮疹、呼吸道感染、消化道癥狀、失眠、便秘等，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。益賽普組有淋巴結(jié)腫大2例，MTX組1例，均在隨訪2月內(nèi)消退。沒有發(fā)生結(jié)核病和惡性腫瘤。沒有發(fā)生任何死亡病例和嚴(yán)重不良事件。

 

2.5 自身抗體檢測 治療前后自身抗體檢測顯示，治療前rhTNFR:Fc組和MTX組ANA陽性率為11%和8.3%，治療后分別為7.9%和4.6%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。抗雙鏈DNA抗體、ＥＮＡ抗體均陰性。說明兩種藥物對自身免疫沒有影響或沒有增加自身免疫病的風(fēng)險。

 

2.6 耐受性評估的比較 經(jīng)過24周治療后，兩組的耐受性評估一致，耐受情況比較采用Wilcoxon秩和檢驗，P　＝0.1299，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P　>0.05）。

 

     RA是一種以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、進(jìn)行性、侵蝕性疾病，是以滑膜和骨關(guān)節(jié)侵蝕為主的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。近來研究表明，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在RA的免疫發(fā)病及炎癥過程中起著非常關(guān)鍵的作用，并可最終導(dǎo)致滑膜和關(guān)節(jié)軟骨的損傷[1]；而TNF-α拮抗劑可減輕炎癥及關(guān)節(jié)破壞，有效緩解RA病情。

 

      目前臨床上治療RA的藥物主要有NSAIDS、DMARDs及糖皮質(zhì)激素等[5,6]。以DMARDs為代表的化學(xué)藥，被認(rèn)為可以防止病情惡化和延緩關(guān)節(jié)組織的破壞。其中以MTX療效確切、安全性較高而成為目前公認(rèn)的首選基礎(chǔ)治療藥物。但是DMARDs因其藥物不良反應(yīng)，如肝功損害、消化道反應(yīng)和易發(fā)感染，以及在部分患者中缺乏療效，使其應(yīng)用受到限制[7]。

 

     “重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白”是一種生物制劑，它通過靶向治療影響RA發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)以取得治療效果[8]。國外相關(guān)臨床試驗證實它不僅可以單獨用于治療DMARDs療效不佳的中、重度RA，也可以和MTX聯(lián)合使用治療RA，已成為目前國際上采用生物制劑治療RA的最具代表性的藥物之一.

 

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                                                                   摘自中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2005年第十一期