風濕病治療 生物制劑登場

    風濕病國內(nèi)報道其總患病率高達17.39％，而目前多數(shù)治療藥物只是非特異性地抑制免疫反應，降低疾病的進展速度，療效有限，且不良反應較大，醫(yī)生和患者均在呼喚療效好而不良反應低的新型藥物出現(xiàn)。

    隨著國內(nèi)外科技水平的日益發(fā)展，新研發(fā)的以細胞因子為靶子的生物制劑已陸續(xù)登場，它們能特異性針對某一炎癥介質(zhì)，阻斷疾病的發(fā)展進程，使風濕病患者的預后大為改觀。生物制劑的治療已經(jīng)為風濕病開辟了一條充滿希望的途徑。目前，全球已超過100萬患者（絕大部分為類風濕關節(jié)炎）接受該類生物制劑的治療，制劑出現(xiàn)了供不應求的局面。借鑒國外的研究成果，我國研發(fā)的益賽普也已問世，揭開了我國應用生物制劑治療類風濕關節(jié)炎等一大類風濕免疫病的序幕。

 

 

    ▲英夫利昔單抗它是腫瘤壞死因子α的人鼠嵌合的IgG1k單克隆抗體，通過結(jié)合具有生物學活性的可溶性和膜結(jié)合型腫瘤壞死因子α，抑制腫瘤壞死因子α與受體的結(jié)合。

    ▲依那西普這是一種人工合成的可溶性腫瘤壞死因子α受體融合蛋白，通過特異性的與腫瘤壞死因子α結(jié)合，競爭性地阻斷腫瘤壞死因子α與細胞表面的腫瘤壞死因子受體結(jié)合，從而阻斷體內(nèi)過高的腫瘤壞死因子α，抑制由腫瘤壞死因子受體介導的異常免疫反應及炎癥過程，但不能溶解產(chǎn)生腫瘤壞死因子α的細胞。它的長期安全性和療效已在臨床上得到了證明。

    ▲阿達木單抗與英夫利昔單抗一樣，阿達木單抗也是抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體，臨床療效也與英夫利昔單抗相當，但不同的地方是它是一種完全人源化的重組腫瘤壞死因子αIgG1單克隆抗體，比英夫利昔單抗有較低的免疫原性，很少引起自身免疫樣綜合征。    

 

 

    類風濕性關節(jié)炎臨床試驗已證實，用常規(guī)劑量的腫瘤壞死因子拮抗劑12周內(nèi)，能明顯地減輕關節(jié)癥狀、體征和使實驗指標得到明顯改善，故有人主張，腫瘤壞死因子拮抗劑可作為某些嚴重類風濕關節(jié)炎首選的改善病情藥。在這3種腫瘤壞死因子拮抗劑中，沒有證據(jù)提示哪一種腫瘤壞死因子拮抗劑比另一種更有效，但如對其中一種制劑無效時，則換為另一種可能有效。阿達木單抗和依那西普可單一治療，而英夫利昔單抗最好與甲氨蝶呤聯(lián)合應用。甲氨蝶呤與這3種制劑中的一種聯(lián)合使用產(chǎn)生的臨床療效及阻止關節(jié)破壞都顯著優(yōu)于單一使用腫瘤壞死因子拮抗劑。

    從經(jīng)濟、有效的治療策略來說，治療初期可使用腫瘤壞死因子拮抗劑聯(lián)合另一種改善病情藥如甲氨蝶呤，3個月后可單用甲氨蝶呤行維持治療，以達到預防關節(jié)損傷和功能障礙的目的。

    強直性脊柱炎美國FDA于2003年批準了依那西普可用于治療嚴重的活動性強直性脊柱炎，該藥是第一種獲準用于治療強直性脊柱炎的生物制劑。后來，相繼批準了另外兩種制劑治療強直性脊柱炎。

    銀屑病關節(jié)炎腫瘤壞死因子拮抗劑可快速、顯著緩解頑固性銀屑病關節(jié)炎患者的關節(jié)和皮損癥狀。有研究用英夫利昔單抗治療銀屑病關節(jié)炎患者，可使皮膚銀屑病快速持續(xù)改善，銀屑病皮損面積和嚴重度指數(shù)評分顯著下降。

 

 

    因腫瘤壞死因子在正常的免疫監(jiān)視中可能發(fā)揮了作用，因此抑制該細胞因子可能帶來以下一些不良反應。

　　■感染：感染是較常見而重要的不良反應。類風濕關節(jié)炎患者易患結(jié)核病，而用腫瘤壞死因子拮抗劑可使結(jié)核病患病率進一步增加。因此，使用腫瘤壞死因子拮抗劑應常規(guī)做抗結(jié)核菌素試驗和拍胸片進行篩選。另外，少數(shù)患者有誘發(fā)感染加重的危險性，對于有嚴重感染或機會性感染者，不應開始或繼續(xù)用這類藥，但感染控制后可恢復治療。使用這類藥的少數(shù)患者，乙型肝炎的癥狀和病毒血癥加重，故這類藥物不用于乙肝感染者。

    ■注射部位/靜注反應：皮下給藥的阿達木單抗和依那西普引起注射部位的反應較多。靜脈給藥的英夫利昔引起輸注反應少見，即使有，也多為輕中度。

    ■腫瘤：高度活動性類風濕關節(jié)炎或強直性脊柱炎患者本身的淋巴瘤發(fā)病率增加，與使用腫瘤壞死因子抑制劑的關系不大，而可能主要與B細胞在慢性炎癥的長期刺激下發(fā)生突變有關。

    ■神經(jīng)系疾病：僅有脫髓鞘樣綜合征、視神經(jīng)炎、橫斷性脊髓炎、多發(fā)性硬化及帕金森病的個案報道。有脫髓鞘病或視神經(jīng)炎的患者不應接受腫瘤壞死因子抑制劑治療。

    ■充血性心力衰竭：大劑量英夫利昔似乎與充血性心衰和死亡相對危險高有關，尤其在心功能很差的類風濕關節(jié)炎患者中。因此建議腫瘤壞死因子拮抗劑應盡量避免或慎用于充血性心力衰竭控制不好的類風濕性關節(jié)炎患者。

    ■其他：有些婦女在用這類藥物過程中妊娠，但她們在正常分娩、流產(chǎn)和終止妊娠率方面與正常人群無差別，為以防萬一，一旦發(fā)現(xiàn)妊娠應停用這類藥物。

    盡管可能會出現(xiàn)以上諸多的不良反應，但從2001年以來，多個研究中心或國家機構在隨機對照試驗的基礎上進行長期開放試驗的結(jié)果顯示，每年因治療無效或發(fā)生不良反應而退出的患者少于10％。患者可以根據(jù)自己病情的嚴重性、合并疾病狀態(tài)及經(jīng)濟狀況等來決定是否選擇使用。