關于風濕免疫科常用藥物與其他藥物的相互作用研究

    藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI）是一種藥物對另一種藥物在體內的效應產生影響，或兩者之間的相互影響，發生藥效學或者藥動學的改變，導致不良的、甚至致命的不良反應。目前國內外對DDI的發生率缺乏相應報道，而筆者在臨床實踐中發現藥物濫用的現象普遍，DDI發生率較高。風濕性疾病是以類累積全身多系統多臟器的慢性疾病，患者需長期使用激素、免疫抑制劑、生物抑制劑等藥物，易并發普通細菌、結核、真菌或病毒感染，且易發生多種合并癥，這些特點決定了風濕性疾病的治療常需要聯合用藥或復方用藥，而這也使得發生不良DDI的危險性顯著增加。

    1 風濕免疫科常用藥物的藥動學和藥效學特點 
    藥物的藥物動力學、藥效學特點是DDI的決定因素，掌握藥物的藥物動力學、藥效學特點有助于推測可能的DDI，預防不良DDI的發生。風濕免疫科常用藥物的藥物代謝、藥物毒理作用各有特點，如霉酚酸酯、來氟米特的活性代謝產物、所以非甾體抗炎藥（NSAIDs）的血漿蛋白結合率均超過90%，與其他藥物合用時能夠競爭結合血漿蛋白，導致合用藥物的游離血濃度及不良反應增高；風濕科常用藥物中經細胞色素CYP450酶系代謝的有NSAIDs（CYP3A家族，CYP2C9）、環磷酰胺（CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4等）、環孢素（CYP3A4）、他克莫司（CYP3A4）等，臨床用藥時應留意CYP450酶系抑制劑或誘導劑對這些藥物代謝的影響；甲氨蝶呤部分在腸道被菌叢代謝，若聯用腸道殺菌劑可增強其毒性；硫唑嘌呤等嘌呤類化合物可經黃嘌呤氧化酶和硫代嘌呤甲基轉移酶（TPMT）滅活，任何抑制這2個酶的藥物都可以使嘌呤類藥物的毒性增加，如別嘌醇可抑制黃嘌呤氧化酶，使硫唑嘌呤的毒性增加。另外，多藥轉運體P-糖蛋白（P-gp）也可影響藥物的代謝過程，P-gp是一種外排蛋白，分布于身體多種組織，其功能是防止機體對有害物質的吸收和介導物質的排除。環孢素、地塞米松、他克莫司都是P-gp的底物，紅霉素、伊曲康唑、維拉帕米、環孢素等可抑制P-gp增加機體對以上藥物的吸收；利福平是P-gp的誘導藥，可能使合用藥物的療效降低。

    2 風濕免疫科常用藥物與其他藥物的DDI 
    2.1 風濕免疫科常用藥物間的相互作用：NASIDs與環孢素：前列腺素E2可減輕環孢素對腎臟的損害，而NSAIDs抑制前列腺素的合成，可能增加環孢素的腎臟毒性。當患者同時服用環孢素和NASIDs時，如果血清肌酐升高，除環孢素減量外，應停用NASIDs。別嘌醇與硫唑嘌呤兩者聯用可能發生致命的不良反應，別嘌醇為黃嘌呤氧化酶和TPMT抑制劑，可使硫唑嘌呤骨髓毒性增加，導致全血細胞減少。若兩藥必須合用，需極其謹慎，硫唑嘌呤的劑量至少降低1/4，同時，還應密切監測全血細胞計數。硫唑嘌呤與柳氮磺砒啶：柳氮磺吡啶可以抑制TPMT，加重硫唑嘌呤的骨髓抑制，兩者合用時應密切監測全血細胞計數。腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑與環磷酰胺：環磷酰胺具有誘發膀胱癌的風險。一項多中心隨機對照試驗發現TNF-α抑制劑（依那西普或者英夫利西單抗）和環磷酰胺聯用使惡性實體瘤的發生率增加，但與環磷酰胺的最大劑量、持續時間、使用史均唔相關性，提示與單用環磷酰胺相比，TNF-α抑制劑與環磷酰胺聯合使用誘發癌癥的危險性更高。依那西普與柳氮磺吡啶：兩者聯用有助于提高風濕關節炎的長期療效，但是可使白細胞減少的發生率增高（7.9%），因此兩者合用時應監測全血細胞計數。

    2.2 抗微生物藥與風濕免疫科常用藥物的相互作用：抗結核藥：利福平能夠誘導多種CYP450酶，并可誘導藥物轉運體中的P-gp和多耐藥相關蛋白-2，這2種蛋白可以通過腸道分泌作用排出藥物，而NSAIDs、糖皮質激素、環磷酰胺、環孢素等均通過P450酶系統代謝，環孢素還可以通過P-gp排出體外。當這些藥物與利福平合用時，應留意其相互作用。利福平與糖皮質激素合用可導致糖皮質激素代謝加快，藥效下降。文獻[2]報道，與利福平合用時，潑尼松龍的清除率增快45%。如果患者正在使用糖皮質激素，需要加用利福平是，可在5 d內將激素劑量調整為1.5倍，2周后最終調整為2倍，而停用利福平時可在5 d內將激素劑量調整為0.75倍，2周后最終調整為0.5倍。環孢素與利福平聯用時，環孢素的劑量，應增加3倍，停用利福平時，應逐漸減少環孢素的劑量，以防環孢素的血藥濃度突然升高而發生嚴重不良反應。異煙肼是一種一線抗結核藥，單用異煙肼或聯合應用異煙肼和利福平的患者加用對乙酰氨基酚后肝毒性發生率增加。服用異煙肼的患者應限制使用對乙酰氨基酚。異煙肼與沙利度胺均可引起周圍神經病變，兩者合用時藥物毒性增加，應密切監測是否出現周圍神經病變的征象。

     抗真菌藥：兩性霉素B是一種廣譜抗真菌藥，毒性較大，尤其是腎毒性。與其他藥物的相互作用主要體現在藥效學的相互作用：當與糖皮質激素聯用時，兩者都能促進鉀排泄，水鈉潴留，引起心臟不良反應，甚至出現心臟擴大和心力衰竭，若兩者合用應監測血鉀水平及心功能；與環孢素等腎毒性藥物合用也可使腎毒性相加，應盡量避免。

    咪唑和三唑類抗真菌藥可以與多種經由肝臟代謝的藥物發生相互作用，并可通過P-gp促進環孢素排泄，抑制CYP3A4介導的環孢素的肝臟代謝，導致環孢素的濃度升高，合用時，應監測環孢素的血藥濃度和腎功能，必要時降低環孢素的劑量。此外，此類抗真菌藥通過相同的作用機制，干擾環磷酰胺、他克莫司的代謝，使兩者的血藥濃度升高，毒性增加。有學者推薦合用伊曲康唑時，他克莫司的劑量以2 mg/d較為合適，但臨床用藥時個體差異大，仍需監測用藥后的反應，根據實際情況調整藥物劑量。其他抗病毒藥物更昔洛韋有骨髓抑制的不良反應，應盡量避免與硫唑嘌呤等具有骨髓抑制的藥物合用，若須合用，應密切監測全血細胞計數。大環內脂類抗生素可以抑制CYP450酶系，干擾環孢素代謝，并可促進其吸收，使環孢素血濃度增高，導致急性腎臟損害，其中以紅霉素最為明顯。因此，應盡量避免紅霉素及其他大環內酯類抗生素與環孢素合用，若必須合用應減少環孢素劑量，并密切監測腎功能。

    2.3 抗凝藥與風濕免疫科常用藥物的相互作用：華法林與血漿蛋白的結合率可高達98%~99%，NASIDs和來氟米特的活性代謝產物可與華法林競爭血漿蛋白結合位點，增加游離華法林的濃度，出血風險增大。抑制環氧合酶-1的NSAIDs可抑制血小板的激活，損傷胃黏膜，若同時合用華法林，胃出血的風險增加。華法林在人肝內主要由CYP2C9、CYP3A4、CYP2C19及CYP1A2介導其羥化代謝。來氟米特的活性代謝產物和別嘌醇可抑制CYP2C9介導華法林代謝，增加出血風險。因此華法林與上述藥物合用時應主要調整劑量，增加監測國際標準化比值（INR）的頻率，預防出血。硫唑嘌呤與華法林合用時，華法林的療效降低，兩藥合用時，需增加華法林的劑量，并增加對INR的監測，相應調整華法林的劑量。華法林和環孢素都經CYP3A4代謝，對代謝的競爭作用可導致抗凝劑或環孢素的作用增加或降低，合用時應監測INR和環孢素血藥濃度，并根據情況調整藥物的劑量。

    在臨床工作中，我們必須對所用藥物的藥物動力學、藥效學及Ddi充分了解，如果兩種藥物之間存在DDI且必須同時使用時，應對藥物的劑量進行適當調整，并密切監測可能發生的并發癥，在保證藥物療效的同時將用藥風險降到最低。

    以上文章參考文獻：中華風濕病學雜志2011年12月第15卷第12期  左曉霞 柴靜

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