核苷類藥物治療慢性乙型肝炎"路線圖"概念

來源：《肝臟》作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2008/3/13 8:33:00

解放軍八一醫(yī)院　何長倫、于樂成

編者按：慢性乙型肝炎核苷類藥物治療過程中，路線圖概念的提出有一定的指導(dǎo)價值，可以提前預(yù)測療效、結(jié)局和減少耐藥性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該通過更多的臨床實(shí)踐，進(jìn)一步驗(yàn)證、補(bǔ)充和修改。但是必須指出，路線圖的提出不能替代AASLD、APASL和中國治療指南。這些指南或共識是預(yù)防和治療慢性乙型肝炎的綱領(lǐng)，是應(yīng)遵循的基本原則，其內(nèi)容涵蓋病毒學(xué)、流行病學(xué)、預(yù)防、處理原則和藥物的選擇和運(yùn)用。而路線圖則是在核苷類抗HBV藥物過程中的一個具體策略，以監(jiān)測和改進(jìn)治療結(jié)果。所以路線圖是對指南或共識的一個補(bǔ)充，二者相互配合應(yīng)用，有助于改進(jìn)治療效果。此外在應(yīng)用抗病毒藥物后，病毒載量早期的降低與療效、耐藥性等的關(guān)系，已經(jīng)在用HAART（抗艾滋病的綜合療法）治療HIV感染和聚乙二醇干擾素加利巴韋利治療慢性丙型肝炎的實(shí)踐中加以證明。在抗病毒治療過程病毒動力學(xué)的研究中，對此從理論上加以闡明。路線圖是在總結(jié)抗病毒藥（抗HIV、抗HCV和抗HBV）的大量臨床研究基礎(chǔ)上，提出的概念，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。路線圖的概念適用于所有的核苷類抗HBV治療。所以路線圖的概念決不是某些個人或某些小組的創(chuàng)造發(fā)明，也不應(yīng)成為某些利益集團(tuán)的專利。

　　12位資深肝病和病毒學(xué)家于2006年9月2日在英國倫敦就口服核苷（酸）類似物治療的慢性乙型肝炎（CHB）進(jìn)行討論和總結(jié)。會議指出在治療過程中對血清HBV-DNA進(jìn)行監(jiān)測的重要性，特別是治療第12周和24周監(jiān)測的意義。根據(jù)“早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）”可較好預(yù)測治療結(jié)果和降低耐藥危險(xiǎn)。將治療第12周血清HBV-DNA水平較基線水平下降的幅度小于1log10拷貝/ml稱為原發(fā)性失效；在第24周的治療應(yīng)答應(yīng)當(dāng)劃分為：病毒學(xué)完全應(yīng)答（complete virologic response）、病毒學(xué)部分應(yīng)答（partial virologic response）及“病毒學(xué)不充分應(yīng)答（inadequate virologic response）”，針對患者的治療應(yīng)答給予相應(yīng)處理，從而提出了治療“路線圖”的概念。

一、路線圖的提出

　　慢性乙型肝炎治療過程中的動態(tài)監(jiān)測，一般有血清ALT水平、HBeAg和HBV-DNA。根據(jù)對26篇前瞻性臨床研究，共3400例患者的分析，治療中HBV-DNA的水平與肝組織學(xué)、生化和血清學(xué)應(yīng)答有顯著的相關(guān)性，可作為評估治療效果重要的依據(jù)。同時，治療過程中HBV-DNA下降的幅度與出現(xiàn)耐藥性病毒突變明顯相關(guān)。如果慢性乙型肝炎患者血清中的HBV同時存在野生株和變異株，后者可能是耐藥性變異株。病毒復(fù)制的程度與出現(xiàn)變異株相關(guān)，即高度活動性復(fù)制狀態(tài)時，出現(xiàn)耐藥變異株的概率增高。藥物治療后，如能顯著抑制病毒的復(fù)制，出現(xiàn)耐藥株的機(jī)率則顯著減少。因此根據(jù)藥物治療后早期病毒抑制的應(yīng)答，可明顯降低耐藥的出現(xiàn)，從而取得較好的治療結(jié)果和長期療效。通過對幾種核苷類藥物治療應(yīng)答與耐藥性關(guān)系的分層分析，認(rèn)為治療后12～24周的病毒學(xué)效應(yīng)，對于預(yù)測和評估療效具有重要的意義。在這個基礎(chǔ)上，提出了所謂“路線圖”的概念，可以指導(dǎo)如何更好地應(yīng)用核苷類藥物治療慢性乙型肝炎。

二、抗病毒治療過程中HBV-DNA抑制時相

　　在接受口服抗病毒治療的患者中，耐藥和病毒突破的出現(xiàn)在很大程度上與病毒進(jìn)行性復(fù)制的水平有關(guān)，這反映了藥物的抗病毒能力和HBV基因的耐藥變異性。

　　一）拉米夫定：拉米夫定治療159例亞洲HBeAg陽性患者并且平均隨訪30個月的研究顯示，治療第24周HBV-DNA>10E3拷貝/ml的患者發(fā)生YMDD變異的幾率高達(dá)63%，而在HBV-DNA<10E3拷貝/ml的患者僅為21%。另一項(xiàng)在非亞洲患者中進(jìn)行的小型研究顯示，拉米夫定治療過程中HBV-DNA水平持續(xù)超過PCR法檢測下限（10E2拷貝/ml）的患者，發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)加大；HBeAg消失僅見于那些在治療第24周不能測及HBV-DNA的患者。

　　二）替比夫定：一項(xiàng)包含10E4例患者的Ⅱb期臨床驗(yàn)證對替比夫定、拉米夫定及兩者聯(lián)用的效果進(jìn)行了比較，治療第24周病毒抑制的程度與治療第52周的臨床結(jié)果及病毒學(xué)效應(yīng)強(qiáng)烈相關(guān)。所有在第24周不能檢測出HBV-DNA（<200拷貝/ml）的患者，在第52周仍然不能檢出HBV-DNA。在Ⅲ期全球驗(yàn)證中，921例HBeAg陽性患者被隨機(jī)分入替比夫定組和拉米夫定組并治療2年。第24周HBV-DNA水平較低是第52周臨床及病毒學(xué)效應(yīng)最好的預(yù)測指標(biāo)，不管HBeAg狀態(tài)如何。第24周經(jīng)PCR法檢測HBV-DNA為陰性者，90%在第52周HBV-DNA仍為陰性（<300拷貝/ml），僅不足1%的患者出現(xiàn)耐藥。而且，第24周的HBV-DNA水平也可很好地預(yù)測2年后的有效治療結(jié)果。

　　三）阿德福韋：治療第4周和12周HBV-DNA水平的變化不能預(yù)測HBeAg陰性患者第144周對阿德福韋的耐藥。然而，多元分析顯示，第48周的HBV-DNA水平是發(fā)生阿德福韋耐藥的預(yù)測因子。第48周HBV-DNA<3log10、3～6log10和>6log10拷貝/ml者，在第144周分別有4%、26%和67%發(fā)生耐藥。因此，早期（治療第24周）HBV-DNA水平的預(yù)測作用可能不適用于阿德福韋。據(jù)報(bào)道，HBeAg陰性者對阿德福韋的基因型耐藥在服藥5年達(dá)29%，對應(yīng)的病毒學(xué)突破率為16%；而在HBeAg陽性者，服用阿德福韋5年后的基因型耐藥率高達(dá)42%。

　　四）恩替卡韋：恩替卡韋致HBV耐藥易變性低。對拉米夫定耐藥的患者服用恩替卡韋第24周的HBV-DNA水平，亦可預(yù)測長期治療的結(jié)果及最終是否出現(xiàn)恩替卡韋耐藥。

三、推薦的慢性乙型肝炎治療過程中監(jiān)測及處理的“路線圖”

　　在抗病毒治療過程中對患者進(jìn)行監(jiān)測的目的是評估藥物的安全性、服藥依從性及治療應(yīng)答等。早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）在預(yù)測“原發(fā)性治療失敗”及預(yù)測持續(xù)治療的可能結(jié)果（肝組織學(xué)改善，肝病臨床進(jìn)展的可能性減少，和/或發(fā)生耐藥并出現(xiàn)病毒學(xué)突破繼而可能引起持續(xù)性肝病進(jìn)展）等方面尤具價值。通過復(fù)習(xí)現(xiàn)有資料，形成了一種共識，即不論是對HBeAg陽性還是HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，HBV-DNA水平或殘存水平是判斷治療過程中對治療產(chǎn)生應(yīng)答的最為有用的標(biāo)志物。雖然HBV-DNA水平較基線水平下降是臨床驗(yàn)證中最常用的判斷藥物抗病毒效能的方法，但一致認(rèn)為殘存HBV-DNA水平是判斷治療結(jié)果和耐藥發(fā)生的更好標(biāo)志。因此，對基線HBV-DNA水平?jīng)]有必要進(jìn)行深入考慮，盡管它在治療開始前對治療結(jié)果有一定的預(yù)測價值。本次會議沿用了以前對“原發(fā)性治療失敗”的定義，即抗病毒治療在第12周未能將HBV-DNA水平降低≥1log10IU/ml。原發(fā)性治療失敗一般認(rèn)為屬于少見事件。若原發(fā)性治療失敗的原因不是由于患者的依從性問題，則提示需要更換治療方案。

　　推薦監(jiān)測血清HBV-DNA水平的第2個時間點(diǎn)是第24周。不論是對HBeAg陽性還是HBeAg陰性患者，這都是十分必要的。第24周的應(yīng)答被劃分為完全、部分和不充分病毒學(xué)應(yīng)答。

病毒學(xué)完全應(yīng)答（complete virologic response）定義為血清HBV DNA<60 IU/ml(300 copies/ml，即標(biāo)準(zhǔn)PCR檢測方法的檢測下限)。對產(chǎn)生完全應(yīng)答的患者,應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下繼續(xù)服用同一種藥物治療,隨訪間隔可延長至6個月(圖4)。

病毒學(xué)部分應(yīng)答（partial virologic response）定義為第24周殘存血清HBV DNA水平≥60 IU/ml且<2000 IU/ml(≥300且<10⁴ copies/ml)。處于部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，若服用的是基因屏障低的藥物（如拉米夫定），則可加用適當(dāng)?shù)摹o交叉耐藥的第二種藥物進(jìn)行治療，以預(yù)防耐藥和病毒突破。若服用的是具有強(qiáng)力抗病毒效應(yīng)的藥物（如恩替卡韋），應(yīng)每隔3個月進(jìn)行復(fù)查，一直持續(xù)到48周以上。若服用的是具有較溫和抗病毒效應(yīng)且相對難致HBV耐藥變異的藥物（如阿德福韋酯），應(yīng)每隔3個月進(jìn)行復(fù)查；若48周仍表現(xiàn)為部分病毒學(xué)應(yīng)答，或表現(xiàn)為不充分病毒學(xué)應(yīng)答，則HBV DNA水平不論是穩(wěn)步下降還是接近檢測不出，均應(yīng)考慮更換治療方案；若第48周出現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答，則可考慮按元方案繼續(xù)治療。

病毒學(xué)不充分應(yīng)答（inadiquate virologiv response）定義為第24周時HBV DNA水平≥2000 IU/ml(≥104 copies/ml)。處于應(yīng)答不充分的患者，需要更改治療方案：換用具有更強(qiáng)抗病毒作用的藥物（前提是如果可以獲得這種藥物），或加用第二種藥物（優(yōu)先選用沒有耐藥者）繼續(xù)治療。一旦更換了治療方案，宜繼續(xù)每隔3個月進(jìn)行監(jiān)測。第48周以后的監(jiān)測間隔，應(yīng)根據(jù)監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行調(diào)整；若HBV DNA將至檢測不出水平，可在內(nèi)科醫(yī)生知道下延長至3-6個月監(jiān)測一次。對于進(jìn)展性肝病患者，不論病毒學(xué)應(yīng)答如何，均應(yīng)每隔3個月監(jiān)測一次。

四、“路線圖”的局限性

路線圖的應(yīng)用存在若干潛在限制性：

（1）不適用于普通IFN或PegIFN治療過程的處理，焦點(diǎn)是對核苷（酸）類似物治療過程中的操起病毒動力學(xué)的處理；

（2）是否適用于應(yīng)用IFN治療失敗后以核苷（酸）類似物進(jìn)行治療的患者，目前尚不肯定；

（3）未涉及初治治療方案中包括2種或2種以上抗病毒藥物者的監(jiān)測策略；

（4）可能需要根據(jù)不同的疾病階段（如輕度肝病和進(jìn)展性肝病）進(jìn)行不同的運(yùn)用；

（5）尚不肯定在監(jiān)測基線HBV DNA的同時也考慮其他基線因素是否可改善預(yù)測策略的效能；

（6）沒有考慮HBV基因型；

（7）沒有考慮接受長期持續(xù)免疫抑制治療者的監(jiān)測策略；

（8）對患者進(jìn)行監(jiān)測并非是為了縮短療程。

推薦未來有關(guān)前瞻性臨床驗(yàn)證中，對治療過程中監(jiān)測的價值進(jìn)行評估。只有在獲得了這些資料后，方可在臨床實(shí)踐中鼓勵每隔3-6個月進(jìn)行治療過程中的監(jiān)測。鑒于以前的建議進(jìn)行研究將獲得相關(guān)新的信息，預(yù)期這種“線路圖”將隨之進(jìn)行修改。

《肝臟》雜志 2008.1 13卷

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