核苷類藥物知多少

　　近年來(lái)，核苷類抗乙肝病毒藥物一個(gè)接一個(gè)地被研究出來(lái)。阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定都是在我國(guó)剛剛上市的核苷類抗乙肝病毒藥物。核苷類藥物的進(jìn)展引起了社會(huì)廣泛的關(guān)注，也為慢性乙型肝炎病人的治療帶來(lái)了新的希望。

　　1978年，美國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種核苷類藥物——阿糖腺苷，它具有抑制乙肝病毒復(fù)制的作用。但是，臨床實(shí)踐證實(shí)，無(wú)論是阿糖腺苷，還是隨后研究出的單磷酸阿糖腺，對(duì)乙肝病毒僅具有抑制作用，停藥后，病毒立即重新活動(dòng)起來(lái)。更糟糕的是，這兩種藥物都是注射制劑，而且副作用很大，病人根本無(wú)法耐受其不良反應(yīng)，更難以長(zhǎng)期用藥。

　　1995年，人們終于發(fā)現(xiàn)一種新的核苷類藥物——拉米夫定，并在全世界范圍內(nèi)對(duì)它進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)5年的臨床研究。人們發(fā)現(xiàn)，拉米夫定抗病毒作用強(qiáng)而迅速，對(duì)艾滋病病毒、乙肝病毒、皰疹病毒等均有明顯抑制作用，而且不良反應(yīng)少，可以口服，使用方便，化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，能夠人工合成。因此，很快成為治療慢性乙肝的熱門藥物。盡管拉米夫定用于治療慢性乙肝后，療效顯赫，但新的問(wèn)題又很快出現(xiàn)了。當(dāng)人們使用拉米夫定治療1年以后，一些病人出現(xiàn)了耐藥，病情復(fù)發(fā)。醫(yī)生在查找其原因后發(fā)現(xiàn)，病人體內(nèi)“野生”的乙肝病毒在拉米夫定攻擊的DNA聚合酶YMDD基因位點(diǎn)上出現(xiàn)了一些小小的變異，這種變異使病毒獲得了抵抗拉米夫定的能力，發(fā)生耐藥。

　　隨后，人們加緊研究新的核苷類藥物。在科學(xué)家的努力下，新的核苷類及核苷酸類藥物（簡(jiǎn)稱：核苷類藥物）一個(gè)接一個(gè)地被研究出來(lái)。阿德福韋對(duì)拉米夫定耐藥或不耐藥的乙肝病毒都有效；恩替卡韋比拉米夫定對(duì)乙肝病毒的抑制作用更加強(qiáng)大，而且不容易發(fā)生耐藥；替比夫定比拉米夫定抑制乙肝病毒的作用更強(qiáng)、更迅速；還有正處于臨床研究中的克拉夫定、替諾福韋、恩曲西他平……

　　核苷類藥物大致可分為兩類，即核苷類似物和核苷酸類似物。前者包括拉米夫定、恩替卡韋、恩曲西他平、替比夫定、克拉夫定等，后者包括阿德福韋酯、替諾福韋等。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，可將這些藥物分為三類：

　　1 左旋核苷類：拉米夫定是原型，還包括其衍生物恩曲西他平、替比夫定、克拉夫定等，都是屬于胞嘧啶核苷類似物。

　　2 無(wú)環(huán)磷酸鹽類：阿德福韋是原型，還包括其衍生物替諾福韋、普德福韋等。

　　3 環(huán)戊烷類：恩替卡韋是原型，屬于鳥(niǎo)嘌呤核苷類，還包括其衍生物阿巴卡韋等。

　　結(jié)構(gòu)相似的藥物可能有相同或相近的耐藥基因突變位點(diǎn)，存在一定程度的交叉耐藥性；結(jié)構(gòu)不同的藥物可能無(wú)交叉耐藥或耐藥基因突變位點(diǎn)相差較遠(yuǎn)。這些藥物的上市，在一定程度上解決了拉米夫定耐藥的問(wèn)題。但是，乙肝病毒并沒(méi)有清除，它們還在體內(nèi)拭目以待，甚至不斷地玩耍花招，新的耐藥病毒還會(huì)出現(xiàn)。人們還要不斷地研究，找到更新、更好的藥物，找到徹底清除乙肝病毒的新途徑。

　　北京地壇醫(yī)院 蔡晧東