慢性乙肝長期治療的現實意義與抗病毒治療的耐藥管理

       

          莊輝                             張文宏                           楊懷壹    

       

        魏來                                王貴強                          賈繼東

       

      陳新月                            翁心華                             唐小平

       

       孫劍                             斯崇文                                 任紅

       

        黎青龍                          江家驥                               侯金林

 

 

      2008年10月18日,由《中華傳染病雜志》主辦的第三屆聚焦乙肝論壇在北京召開,該論壇自2006年起已成功舉辦兩屆。在本屆論壇上,莊輝、翁心華、賈繼東、侯金林等十幾位肝病界知名專家以及來自香港和臺灣地區的黎青龍、楊懷壹教授就乙肝病毒(HBV)清除、治療終點和療程、耐藥及耐藥管理等慢性乙肝治療領域的熱點問題進行了討論。會議還吸引了全國各地100多名肝病醫生和感染病學者的積極參與。現就部分精彩內容作一介紹,與讀者共享。
 

      熱點問題1:乙肝病毒能否徹底消除?

      目前治療無法完全清除乙肝病毒

      乙肝病毒自然史及其復制的獨特性決定了乙肝病毒的清除是一個長期過程。王貴強教授認為,共價閉環DNA(cccDNA)在慢性乙肝復發過程中發揮重要作用。現有的藥物,包括核苷(酸)類似物和干擾素,均不能直接清除cccDNA,而須依賴機體的免疫系統。研究表明,在持續應用抗病毒藥物的情況下,機體清除感染cccDNA的肝臟細胞需14.5年。在這個過程中,抗病毒治療可阻斷cccDNA的再循環,降低cccDNA再產生。

      張文宏教授補充談到,乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的清除與cccDNA存在一定相關性,清除HBsAg是cccDNA水平顯著降低的標志,而HBsAg清除一直以來都被作為乙肝抗病毒治療的最終目標及“治愈”標志。研究顯示,HBsAg(-)患者14年死亡率顯著低于HBsAg(+)患者。HBsAg(+)患者肝硬化或肝癌死亡風險遠遠大于HBsAg(-)患者。HBsAg清除率會隨年齡增長而增加,但50歲后獲得HBsAg血清轉換的患者預后不及50歲前獲得HBsAg血清轉換者。

      由此可見,HBsAg清除越早,患者預后越好。但目前乙肝抗病毒治療藥物的HBsAg清除率均不理想,乙肝病毒e抗原(HBeAg)(+)患者經過標準干擾素治療后的HBsAg清除率為7.8%,HBeAg(-)患者經干擾素治療后的HBsAg清除率僅為4%。如何提高HBsAg清除率也是今后慢性乙肝治療面臨的挑戰之一。

      更重要的是,目前已認識到,即使在實現了HBsAg血清轉換的病人中,也可能因為接受化療等免疫抑制劑而出現乙肝復發,這提示,乙肝病毒在體內難以得到徹底清除。莊輝院士在會上談到,慢性乙肝抗病毒治療的目標應采用“根除”、“消除”還是“控制”HBV感染,一直以來都存在爭議。最近,世界衛生組織調查發現,全球權威專家多贊成“控制”這個術語,意指乙肝病毒難以消除,更談不上根除,實現對其的控制才是符合臨床實踐的提法。

      乙肝病毒持續存在對肝臟的影響

      既然乙肝病毒難以消除或根除,那么是否應只追求肝功能正常,而無視HBV DNA水平及HBeAg乃至HBsAg的血清學轉換呢?臺灣的楊懷壹博士采用其親自參與、完成并在國際權威雜志上發表的REVEAL研究來說明病毒持續存在與疾病進展的相關性。他認為,HBV感染者的肝硬化或肝癌發生率及肝臟相關死亡率與入組時血清HBV DNA水平呈正相關,病毒載量升高是慢性乙肝患者發生肝硬化或肝癌的獨立危險因素。

      楊博士還指出,慢性乙肝疾病進展的危險因素為:年齡、肝癌家族史、性別、存在肝臟炎癥或纖維化、病毒載量、HBeAg及HBV基因型。通過肝硬化或肝癌危險列線圖,可預測患者5年及10年后進展為肝硬化或肝癌的危險。在所有危險因素中,最容易改變的危險因素就是病毒載量水平,而持久地抑制病毒復制可降低長期預后風險。

      綜上所述,由于乙肝病毒無法徹底清除,而病毒載量升高又為肝臟并發癥的獨立危險因素,故慢性乙肝只有通過抗病毒治療,長期最大限度地抑制病毒復制,才能達到控制乙肝和改善疾病預后之目的。

      熱點問題2:慢性乙肝的治療終點和療程

      慢性乙肝抗病毒治療的終點

      香港的黎青龍教授在會上談到,由美國肝病專家小組制定的指南提出,HBeAg (-)的慢性乙肝患者需要長期治療,HBeAg(+)的慢性乙肝患者在達到HBeAg血清學轉換及HBV DNA不可檢出水平6~12個月后可以考慮停藥。美國肝病研究學會(AASLD)2007年指南指出,HBeAg (-)患者的治療終點為HBsAg消失,HBeAg(+)患者的治療終點為HBeAg血清學轉換后6個月,如有復發,則需要再次治療。那么,是否可以把HBeAg血清學轉換作為治療終點呢?

      黎教授認為,首先須考慮患者感染HBV時的年齡。亞裔慢性乙性肝患者多嬰幼兒時期感染HBV,這些患者的免疫耐受期和免疫清除期均較長,且對免疫調節治療的應答不佳。盡管可實現HBeAg血清學轉換,但他們仍然有可能出現疾病進展。REVEAL研究顯示,肝細胞癌(HCC)和肝硬化風險隨著HBV DNA水平升高而增加, 且獨立于HBeAg狀態和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平之外。

      張文宏教授則認為,不管是HBeAg血清學轉換,還是HBsAg血清清除,都是宿主與乙肝病毒“博弈”的一個免疫平衡點,這個平衡點一旦被打破,即使患者HBsAg得到清除,仍會出現疾病進展,這一點在接受化療或者肝臟移植的患者中已得到證實。因此,對于慢性乙肝患者而言,特別是HBeAg(+)患者,HBeAg血清學轉換難以被視為治療終點,只能是一個中間目標。

      慢性乙肝抗病毒治療的療程

    2005年《中國慢性乙型肝炎防治指南》與2008年亞太肝臟研究學會(APASL)指南均指出,HBV DNA不可檢出與HBeAg血清學轉換或ALT復常為慢性乙肝治療的近期目標,遠期目標為預防并發癥并延長生存期。那么,慢性乙肝患者應接受多長時間治療呢?2~3年?更長時間抑或終生?

      根據臨床研究及指南,約70%的HBeAg(+)患者須接受2年以上的抗病毒治療。翁心華教授認為,對現有核苷類藥物短期(2年)療效的比較顯示,它們的HBeAg血清學轉換率相似,約為30%。若進行更長期的治療,則須保持抗病毒藥物的敏感性,避免耐藥的出現,才能保持其在短期治療中獲得的療效。要想避免長期治療過程中的耐藥,需要強效抗病毒和高耐藥屏障雙重機制才能實現。恩替卡韋(ETV)同時具有強效抗病毒作用和高耐藥基因屏障。全球臨床研究顯示,對于核苷類藥物初治病人,在接受恩替卡韋長達5年的治療后,其基因型耐藥率僅為1.2%,91%的病人經4年治療可達到并維持HBV DNA不可測,符合長期治療要求。

      對于部分達到停藥標準的病人,維持應答不僅需要維持HBeAg血清學轉換,還要維持HBV DNA水平不可測。但現有核苷類藥物在維持應答方面表現尚不理想。拉米夫定(LVD)停藥后3年有超過50%的患者不能維持病毒學應答。經阿德福韋酯治療4~5年的HBeAg (-) 患者,在停藥后不能維持HBV DNA<1000 copies/ml的比例高達70%。HBeAg (+)患者停藥(ETV和LVD)24周后,超過60%患者的HBV DNA不能維持在不可檢出水平,而HBeAg (-)患者停藥(ETV和LVD)24周后,這一比例達90%以上。由此可見,對于經核苷類藥物抗病毒治療達到指南提出停藥標準的患者,在停藥后仍有大部分會出現病毒反彈,須再治療。

      張文宏教授認為,慢性乙肝患者堅持長期治療是有利的。最近公布的ETV-053/060研究發現,恩替卡韋不僅可顯著緩解炎癥,還可逆轉肝纖維化的進展。而核苷類藥物長期治療的收益正是在于逆轉肝纖維化的進展和降低HCC發生率。

      那么,慢性乙肝長期治療的期限如何呢?與會專家普遍認為,當前各大指南對具體療程尚未達成共識,且目前慢性乙肝的臨床研究最長也僅5年左右,尚無更長期的研究結果。阿德福韋酯治療慢性乙肝5年僅有48%的患者出現HBeAg血清學轉換,沒有發生HBeAg血清學轉換者仍須繼續治療,部分患者可能不得不接受長期乃至終生治療。

      由此可見,慢性乙肝的治療是一個長期過程,要想回答其療程的問題,尚需后續研究提供更加充分的臨床證據。

      熱點問題3:能否阻止耐藥這個“怪獸”的成長?

      乙肝病毒無法清除的現狀和慢性乙肝治療的長期性給目前的治療手段提出了挑戰,耐藥已經成為威脅抗病毒治療保持療效的重要障礙。在臨床實踐中,我們能否避免或預防耐藥的發生?

      耐藥發生的危險與危害

      江家驥教授認為,耐藥不僅影響慢性乙肝長期抗病毒治療的療效,還會增加處理耐藥所需的額外成本。臨床實踐證實,抗病毒療效因為出現HBV耐藥而降低,且治療過程中的交叉耐藥還可導致后續治療藥物療效的下降,進而發生多重耐藥。

      侯金林教授指出,HBV耐藥不可避免的原因包括:① HBV復制速度極快,每天可產生約1000億個病毒顆粒;② HBV聚合酶保真度低,缺乏校對機制,每復制1萬個堿基就可能產生1個錯誤,因而基因組上任何一個堿基位點都有發生突變的可能。耐藥株的產生遵循適者生存的自然法則。與耐藥相關的因素主要包括宿主因素、藥物因素及病毒因素。

      基因屏障能否阻止耐藥發生?

      雖然基因屏障這一術語已被廣泛使用,但是其概念目前仍未達成共識。就此問題,孫劍教授和陳新月教授從正反兩個方面進行了闡述。

      孫劍教授認為,基因屏障概念源于人免疫缺陷病毒(HIV)治療,其定義為,病毒通過發生逃逸突變而逃避藥物選擇性壓力的一個總的難度大小。所謂耐藥基因屏障是指病毒群獲得足夠關鍵耐藥位點的突變,而獲得對抗HIV藥物耐藥性的概率�；�因屏障直接影響HIV臨床治療策略的選擇,低基因屏障藥物不僅可引起病毒對該藥物的耐藥,還可誘導對其他藥物的耐藥,從而限制后續治療方法的選擇。

      目前,基因屏障概念在乙肝治療領域已被廣泛使用,并被定義為抵消或克服抗病毒藥物活性的難易程度,主要由發生病毒耐藥所需的突變位點數決定。高耐藥基因屏障的藥物出現病毒耐藥的風險較低,而低耐藥基因屏障的藥物出現耐藥的風險較高。病毒對恩替卡韋耐藥只有在多個耐藥位點同時發生突變的情況下才能發生,而對其他核苷類藥物只要1個耐藥位點突變即可導致耐藥。恩替卡韋與替比夫定都可快速強效地抑制病毒復制,但從第2年開始,二者的耐藥發生率就出現明顯的差異,原因就在于它們的基因屏障不同。在抗HBV的核苷類藥物中,恩替卡韋目前被認為是具有高耐藥基因屏障的藥物。

      基因屏障已得到多個指南的認同,并用于藥物評價及治療策略中。APASL 2008年版指南多次提到基因屏障,并指出“恩替卡韋具有高基因屏障”。2006年,美國消化學會《乙肝治療規范》也指出,預防病毒耐藥可選用強效高耐藥基因屏障的藥物。

      此外,基因屏障還得到了一些國際知名肝病專家的認同。意大利卡洛爾尼尼(Locarnini)教授指出,選擇高耐藥基因屏障的藥物能降低耐藥的發生率,美國洛克(Lok)教授則指出,由于恩替卡韋療效強,且具有高耐藥基因屏障,故該藥是核苷類藥物初治患者的最佳一線用藥。

      對于基因屏障的概念,陳新月教授持不同的看法。她認為,基因屏障的定義目前尚不明確,難以形成臨床標準,而且也沒有明確的檢測方法。因此,陳教授提出,抗病毒療效的強弱與否才是決定耐藥發生率最重要的因素。早期強效的病毒抑制可降低耐藥的發生。對于低基因屏障的藥物,可通過選擇合適的患者和加強耐藥管理,來降低耐藥發生。

      耐藥的管理策略

      長期治療會帶來不可避免的高耐藥發生率,故需要通過有效的耐藥管理來預防耐藥的發生。任紅教授指出,隨著慢性乙肝長期抗病毒治療策略的實施,耐藥的風險隨之增大。目前耐藥管理策略主要為預防耐藥、預測耐藥及挽救治療。

      預防耐藥除了從初始治療的選擇著手外,還須注意:① 理智應用抗病毒治療,即選擇合適的患者,在合適的時機開始合適的抗病毒治療;② 避免單藥序貫治療,以防止后續治療藥物療效下降和耐藥風險上升,而導致長期抗病毒治療的選擇受限,同時預防多藥耐藥風險;③ 避免選擇有交叉耐藥的藥物,以免限制未來治療方案的選擇。

      美國的基夫(Keeffe)教授等提出了治療“路線圖”概念,即根據早期病毒學應答情況來指導下一步的臨床治療決策,通過調整、優化治療方案,提高療效,減少耐藥發生。但是,“路線圖”只能預測1~2年的耐藥發生情況。要想通過調整和優化方案達到長期提高療效、降低或延遲耐藥的效果,還需大量循證醫學證據加以完善。因此,有學者認為,目前治療“路線圖”概念是通過耐藥管理來解決治療中較快出現的耐藥問題。至于挽救治療,目前效果尚不能令人滿意。研究顯示,LVD耐藥后加用阿德福韋酯仍具有較高的耐藥發生率。

      以此為基礎,任紅教授提出了“關口前移”的預防耐藥新概念,即在耐藥管理過程中,將管理時間點前移到抗病毒治療的早期甚至起點,在啟動抗病毒治療時或實施抗病毒療效考察過程中,根據藥物自身的路線圖指導早期聯合用藥或換藥,以減少或延遲耐藥發生。

      但是,盡管耐藥管理可大大降低耐藥的發生,也須為此額外地支付大量醫療費用。魏來教授指出,即使不考慮藥物成本,耐藥管理的費用也是很高的,而實驗室檢查是其中最重要的部分。耐藥監測及處理會導致治療費用的上升,從而增加患者的經濟負擔。

      如何才能既預防耐藥發生又降低耐藥管理的費用呢?與會專家提出,盡管耐藥不可避免,但選擇高耐藥基因屏障的藥物不僅降低耐藥發生風險,還可降低耐藥管理的費用。而且,早期強效的病毒抑制也可以降低耐藥風險。沒有復制就沒有耐藥,但如果病毒抑制不理想,就會導致病毒復制的持續存在,病毒耐藥株的出現也難以避免。

     “路線圖”顯示,24周HBV DNA水平可預測104周耐藥風險,研究表明,實現早期病毒抑制的病例耐藥發生率低。恩替卡韋治療5年累計基因型耐藥發生率僅為1.2%,這不僅與其較高的基因屏障有關,還與其較強的早期病毒抑制能力有關。選用高基因屏障和抗病毒作用強的藥物可以大大降低耐藥發生的概率。

      總結：

      最后,由賈繼東教授就會議進行了總結,除了與會專家探討的問題,賈教授還提出,要通過以下行動來改變中國乙肝治療的未來:
     ◆ 繼續完善和優化乙肝疫苗的接種策略;

     ◆ 優化現有的治療方法;
     ◆ 研發新的治療方法;

     ◆ 肝病專科醫生接受規范化培養,包括循證醫學理念的推廣;
     ◆ 醫療體制改革,包括醫保政策的完善;
     ◆ 以人為本,加強全社會對乙肝患者的人文關懷。

     賈教授呼吁,廣大肝病醫生應不斷自我完善,不斷學習,不斷自我批判。這些都做到了,我國乙肝治療的未來就能得以改變。