乙型肝炎抗病毒治療中的若干問題

    慢性乙型肝炎合理的抗病毒治療可以通過抑制乙型肝炎病毒(HBV)復制，促進HBV抗原的血清學轉換，改善肝功能，緩解肝組織炎癥和纖維化，減少或阻止肝硬化和肝癌的發生。但并非所有的慢性乙型肝炎患者均需抗病毒治療，不同患者所適用的抗病毒方案及治療終點也有差別。因此，需要根據患者的具體情況選擇合理的治療方案，避免抗病毒藥物的濫用。
    一、當前主要的抗HBV藥物及其適應證
    迄今尚缺乏可清除體內HBV的藥物。相對而言，療效確切的抗病毒藥物主要是α干擾素和核苷類似物。
    1. α干擾素：抗病毒機制主要是免疫調節和誘生靶細胞內抗病毒蛋白。目前推薦的主要適應證是：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，＞2倍正常值上限（ULN），有病毒復制，乙型肝炎e抗原（HBeAg）、HBV DNA陽性。對HBeAg陰性但HBV DNA陽性、ALT升高的慢性乙型肝炎，也可使用。代償性肝硬化可謹慎使用，失代償性肝硬化則應禁用。對HBV無癥狀攜帶者不主張使用。明顯黃疸，心、腎、骨髓等重要臟器病變，甲亢、血糖未得到控制的糖尿病、精神病，以及妊娠期等情況下不宜使用。對HBV基因型B的抗病毒效果可能優于基因型C。成人一般5MU，肌肉注射，每周3次，6～12個月為一療程。
    2. 核苷類似物：抗病毒機制主要是作用于HBV逆轉錄酶，抑制病毒DNA鏈的合成，從而抑制HBV DNA的復制。這類藥物有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和LdT（Telbivudine）等。目前我國醫藥市場上主要是拉米夫定，初期治療其抑制HBV DNA和ALT復常率均較α干擾素迅速，治療期間出現ALT升高的情況較α干擾素少；適應證較α干擾素為寬，除上述情況外，對失代償性肝硬化及重型肝炎病毒復制活躍時也可使用。一般100mg，口服，每日1次；不良反應很少，如無耐藥變異及病毒復制和ALT反跳等特殊情況，應長期堅持使用。據報道，治療開始時ALT＞5ULN、2～5 ULN、＜2ULN的患者，治療1年后HBeAg的血清學轉換率分別約64%、26%、5%，提示具有一定免疫基礎的患者對拉米夫定的應答較好。
    3. 關于聯合用藥：目前大多數研究認為，α干擾素和拉米夫定同時或序貫聯合用藥較之單純使用其一并未顯示出特別的優越性，因此兩者聯用的必要性不大。但也有學者正在摸索多種不同的聯合時機和方式，認為如果把握恰當，對部分患者有可能獲得較單一用藥理想的效果。
    二、抗病毒治療的目標及其新認識
    對α干擾素，標準療程結束后停藥6個月以上的生化應答（主要指ALT）、病毒學應答（HBV DNA）和血清學應答[主要指乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和（或）HBeAg的血清學轉換]狀況，是臨床判斷有否獲得持續應答的重要依據，也是抗病毒治療目標制訂的主要參數；如能結合組織學應答（炎癥和纖維化），則更為理想。對拉米夫定等核苷類似物，目前多在持續治療1年后進行應答狀況的評估。
    結合理論和臨床實踐，對HBeAg陽性的慢性乙型肝炎，建議將抗病毒治療的目標分為三個層次，作為確定治療終點的重要參考。
    1. Ⅰ級目標：獲得徹底的血清學應答（HBsAg、HBeAg均轉陰）、完全的病毒學應答（HBV DNA轉陰）和生化應答（ALT間隔1個月連續2次檢測均正常，肝功能復常）。這是最理想的目標和治療終點，但一般很難達到。亞洲地區的患者α干擾素標準療程結束后達此目標者不足3%，歐美等地的患者不足10%；拉米夫定治療能達此目標者鮮見。
    2. Ⅱ級目標：獲得完全（HBeAg轉陰，抗-HBe轉陽）或部分血清學應答（HBeAg轉陰，但未出現抗-HBe）、完全的病毒學應答（同上）和生化應答（同上）�？蓪⒋丝醋魇恰芭R床完全應答”。約33%經標準療程α干擾素治療、約16%經拉米夫定治療1年的患者可望達此目標。拉米夫定延長療程，應答率將提高，但同時YMDD變異的發生率也增加。
    3. Ⅲ級目標：未能獲得血清學應答，但獲得相當程度的病毒學應答（最大限度、最長時間地抑制HBV DNA復制，DNA下降≥2個數量級）和生化應答（肝功能改善或正常）。經標準療程的α干擾素治療后達此目標者，可根據藥物不良反應、患者的依從性和經濟能力、耐藥情況及α干擾素抗體等多方面因素綜合考慮是否再予一個療程；總體而言，接受一個以上療程α干擾素的情況及相關資料的積累比較少見。接受拉米夫定治療的患者，絕大多數均能達此目標；如未出現YMDD變異及ALT反跳等，可長期服用。
    對HBeAg陰性的慢性乙型肝炎，目前抗病毒治療是否有效的判斷標準主要依據病毒學應答（HBV DNA是否明顯下降或轉陰）和血生化指標（ALT是否明顯下降或復常）。需要指出，有的研究中僅將HBV DNA消失、ALT復常作為完全應答的標準，這對HBeAg陰性的慢性乙型肝炎是適用的，但在HBeAg陽性的慢性乙型肝炎，這將導致“完全應答率”的統計結果明顯偏高。因此，在解讀不同文獻報道的抗病毒效果時，應注意其療效判定標準，以便正確比較。
    三、病毒耐藥
    病毒耐藥往往與病毒變異相關，但病毒變異與α干擾素耐藥的關系迄今并不明確，而拉米夫定治療引起的YMDD變異等則與耐藥相關。
    在HBeAg陽性的患者，治療1年YMDD變異的發生率約15%～30%，4年變異率可達60%以上。治療開始前血清HBV DNA和ALT水平較高的患者，拉米夫定耐藥相對易于發生。大多數患者出現耐藥變異株后，升高的HBV DNA和ALT水平仍較治療前為低，但某些患者的肝炎病情較重，少數患者還可能出現肝功能失代償。有人認為，拉米夫定耐藥后出現肝炎活動加劇者，可能更易發生HBeAg血清學轉換。新近資料顯示，撤除拉米夫定，對于耐藥但ALT正常的患者并不增加肝炎活動的危險。
    在HBeAg陰性的患者，拉米夫定治療1年耐藥相關變異的發生率約10%～40%，連續治療3年變異率約50%～60%。耐藥變異株的出現常伴隨血清HBV DNA水平的升高，大多數患者數月后可出現ALT的上升；約30%的患者可出現有癥狀的肝炎活動的加劇。此外，耐藥株的出現還有可能與前C基因終止突變的回復相關，血清中HBeAg轉陽。
    近期我國醫藥市場上尚缺乏阿德福韋等新的核苷類似物可供替代，出現YMDD變異后可在密切監測HBV DNA和ALT水平等指標的前提下繼續使用拉米夫定；若病毒復制活躍、肝功能損害加重，必要時應停藥。由于YMDD變異株的復制能力一般較野生株低，停藥3～4個月后逐漸回復為野生株占優勢，因此也可在停藥一定時間后進行拉米夫定復治。若有α干擾素的治療指征，亦可考慮使用。
    阿德福韋將于1年左右在我國上市。拉米夫定治療發生YMDD變異后，阿德福韋治療仍然有效，可使拉米夫定耐藥者體內HBV DNA水平下降3～4個數量級并維持48周以上。而阿德福韋治療發生YMDD下游的N236T耐藥相關變異時，拉米夫定治療仍然有效。因此阿德福韋等新的核苷類似物的開發應用，是解決拉米夫定耐藥問題的有效手段。
    四、復發
    α干擾素治療結束時為完全應答或部分應答，停藥6～12個月內出現ALT升高，HBV DNA轉陽者，稱為復發。此時的處理策略為：由于α干擾素治療失敗并不影響核苷類藥物的病毒學應答效果，故可換用拉米夫定等治療；若病情較重，應給予休息、降酶、退黃等普通支持對癥治療，促進肝功能恢復。
    拉米夫定治療后出現復發亦屬常見，復發病情的輕重往往與治療初始時的肝損害程度相關，特別是原有肝硬化表現的患者復發病情多較重。拉米夫定治療有效的患者，復發后再治療仍然可能有效，但應注意加強治療過程中的耐藥突變的檢測。也可根據不同的病情改用阿德福韋或其他有效的抗病毒治療方法。
    五、定期隨訪的重要性
    定期隨訪可及時監控患者對抗病毒治療的應答情況，了解是否出現病毒變異和耐藥，是否發生相關不良反應，在ALT攀升甚至出現黃疸時是否需要停藥等；便于醫師根據患者的臨床表現、肝功能狀態和病毒水平的變化等對治療方案作出必要的調整，最大限度的避免抗病毒治療的盲目性。
    由于當前的抗病毒藥物尚難以徹底根除體內的病毒，因此抗病毒治療的主要目的仍是抑制HBV復制，促進HBeAg血清學轉換，改善肝臟功能，緩解肝細胞的病理損害和肝纖維化的進展。這是一個長期的、需要科學對待的過程，患者應當密切配合醫師做好臨床隨訪，“長治以求久安”。
    六、避免抗病毒治療的誤區
    乙型肝炎患者對待抗病毒治療常存在如下誤區：輕信社會及網絡上流傳的所謂“HBsAg轉陰療法”；沒有適應證隨意用藥；盲目聯合用藥；盲目加大或減少劑量，或隨意停藥。其結果是既浪費財力，延誤合適的抗病毒治療時機，還可能對自身健康帶來不必要的損害。避免上述誤區最好的策略就是到正規醫院就診，在有經驗的專家指導下接受抗病毒治療。

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