恩替卡韋（entecavir，Baraclude）臨床數(shù)據(jù)顯示，能高效抑制HBV-DNA的復(fù)制，起效迅速，且耐藥率低，耐受性與拉米夫定相似。

　　恩替卡韋適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

　　百濟新特藥房——恩替卡韋廠家指定銷售藥房，醫(yī)保定點藥房，消費者信得過商店，專業(yè)指導(dǎo)用藥，全國快遞。

　　2005年3月29日，美國食品與藥品管理局（FDA）批準了百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）的乙型肝炎（HBV）治療藥物恩替卡韋（entecavir，Baraclude）的上市申請，本品于4月8日前正式投入美國市場。現(xiàn)在在國內(nèi)通過臨床實驗，在我國上市，廣州已經(jīng)開始銷售恩替卡韋。

　　恩替卡韋主要用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍和血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高，或肝組織學(xué)為活動性病變的慢性乙肝感染。

　　恩替卡韋�烢TV　為環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷，具有較強的抗HBV作用，也可抑制拉米夫定引起的YMDD變異病毒株感染。在體外應(yīng)用HBV DNA轉(zhuǎn)染的HepG2 2.2.15細胞作藥敏試驗，結(jié)果該藥抗HBV作用最強。恩替卡韋？拉米夫定？泛昔洛韋抑制HBV的半數(shù)有效濃度（EC50）分別為0.00375 μmol/L?0.116 μmol/L?≥100 μmol/L。在土撥鼠肝炎病毒�焀HV　感染的土撥鼠動物模型，口服恩替卡韋0.1 mg/kg.d　共12周，血清WHV轉(zhuǎn)陰。以后，每周口服0.1 mg/kg，血清WHV仍維持陰性。恩替卡韋還可減少肝癌的發(fā)生。現(xiàn)將有關(guān)臨床研究資料作一簡單的綜述。

　　恩替卡韋通過腎臟排泄。ETV-032是一項在健康成人和肝臟受損患者（Child-Pugh分級為B或C級）中進行的開放？非隨機性I期研究。單次口服恩替卡韋 1.0 mg的藥代動力學(xué)結(jié)果（表1）顯示，恩替卡韋在健康成人和肝臟中？重度損傷患者之間的藥代動力學(xué)指標相似。肝臟中？重度損傷患者應(yīng)用恩替卡韋無需調(diào)整劑量。

　　1.對HBeAg��+　慢性乙型肝炎的療效

　　ETV-022是一項在715例HBeAg��+　慢性乙肝患者中進行的雙盲？隨機對照？多中心Ⅲ期臨床研究。所有患者均未用過核苷類似物治療（既往的核苷類似物治療期不超過12周）？HBeAg��+　?HBV DNA>3 MEq/ml（bDNA方法）？ALT1.3～10×ULN。患者按照1:1的比例隨機接受恩替卡韋 0.5 mg qd 或拉米夫定�烲VD　 100 mg qd治療48周。結(jié)果�煴�2　顯示，恩替卡韋可有效治療HBeAg��+　慢性乙肝患者。治療48周的組織學(xué)改善率？HBV DNA陰轉(zhuǎn)率？ALT復(fù)常率可分別達到72%?69%?78%，均明顯高于拉米夫定；HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為21%，與拉米夫定相比有增高的趨勢，但未達到統(tǒng)計學(xué)差異。

　　2.對HBeAg��-　慢性乙型肝炎的療效

　　ETV-027是一項在648例未用過核苷類似物治療的HBeAg��-　/抗-HBe��+　慢性乙肝患者中進行的雙盲？隨機對照？多中心Ⅲ期臨床研究。患者按照1∶1的比例隨機接受恩替卡韋 0.5 mg qd 或拉米夫定100 mg qd治療48周。結(jié)果�煴�3　顯示，恩替卡韋可以有效治療HBeAg��-　/抗-HBe��+　的慢性乙肝患者。治療48周后的組織學(xué)改善率？HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為70%?91%，均顯著高于拉米夫定。

　　3.對拉米夫定治療無效HBeAg��+　慢性乙型肝炎的療效

　　ETV-026是一項在 286例拉米夫定治療無效患者（用藥期間仍有持續(xù)的病毒血癥，其中85%的患者伴有YMDD變異）中進行的隨機？對照？雙盲？多中心Ⅲ期臨床研究。所有患者均為HBeAg��+　?HBV DNA >3 MEq/ml�焍DNA方法　?ALT為1.3～10×ULN，按1∶1隨機應(yīng)用恩替卡韋1.0 mg/d或拉米夫定100 mg/d治療48周。結(jié)果（表4）顯示，拉米夫定治療無效的HBeAg （+）慢性乙肝患者，改用恩替卡韋治療48周在組織學(xué)？病毒學(xué)？生化應(yīng)答方面均明顯優(yōu)于繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定；HBeAg陰轉(zhuǎn)率也明顯高于繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定組，但HBeAg血清轉(zhuǎn)換率在兩組間無差異。應(yīng)用恩替卡韋治療期間的ALT 反跳率不到1%，可能與治療期間未發(fā)生病毒耐藥有關(guān)。

　　用可以穩(wěn)定表達HBV野生株和拉米夫定耐藥變異株（包括四種變異模式：L180M+M204V，V173L+L180M+M204V，M204I和L180M+M204I）的5種細胞系進行體外實驗表明，恩替卡韋對拉米夫定耐藥變異株的敏感性均低于野生株，下降程度在不同細胞系間各不相同；恩替卡韋對M204I突變病毒株的敏感性下降最明顯��471倍　，對其他變異病毒株的敏感性下降程度在37～164倍間。因此，恩替卡韋對拉米夫定耐藥變異株的抗病毒活性降低，對不同突變病毒株的抗病毒活性降低程度不同。

　　綜合上述體外實驗結(jié)果�煻魈婵�韋對拉米夫定治療引起的不同突變病毒株的敏感性有不同程度的下降，但恩替卡韋臨床研究顯示，對于拉米夫定治療無效（包括YMDD變異）的患者，恩替卡韋的療效明顯優(yōu)于拉米夫定，因此，對此類患者不宜繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定，而應(yīng)改用恩替卡韋1.0 mg/d治療。

　　4.恩替卡韋治療慢性乙肝的療效不受基線ALT水平影響

　　II期臨床研究提示，基線ALT水平不影響恩替卡韋的療效。這一點在709例 HBeAg ��+　而未用過核苷類似物治療的慢性乙肝患者中進行的雙盲？隨機對照？多中心Ⅲ期臨床研究（ETV-022）中得到驗證。

　　表5是比較不同基線ALT水平對病毒學(xué)應(yīng)答的影響。可以看出，恩替卡韋獲得的病毒學(xué)應(yīng)答不受基線 ALT水平的影響；這一點是與其他抗病毒藥如α干擾素？拉米夫定？阿德福韋等的不同之處，為基線 ALT低水平的患者帶來了希望。

　　三？安全性

　　未用過核苷類似物治療（ETV-022）和拉米夫定治療無效（ETV-026）的 HBeAg ��+　慢性乙肝患者中進行的雙盲？隨機對照？多中心Ⅲ期臨床研究，恩替卡韋的劑量分別為0.5 mg/d?1.0 mg/d;療程分別為62周和63周。治療期間ALT再次升高和因不良事件需中止治療的發(fā)生率，拉米夫定治療組均高于恩替卡韋治療組。應(yīng)用恩替卡韋常見的不良事件均為輕至中度，主要為頭痛？上呼吸道感染？咳嗽？鼻咽炎？乏力？上腹痛。恩替卡韋和拉米夫定的安全性比較見表6。

　　慢性乙肝患者對恩替卡韋兩種治療劑量（0.5 mg/d?1.0 mg/d）的耐受性均良好；恩替卡韋治療期間不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相似，因不良事件須中止用藥的發(fā)生率少于拉米夫定。但我們還須關(guān)注的是停止恩替卡韋延長療程后，不良事件的發(fā)生情況和停止治療后病情變化及持續(xù)療效。

　　四？恩替卡韋的適應(yīng)證和用法

　　恩替卡韋作為抑制HBV復(fù)制的核苷類似物，治療的適應(yīng)證為HBV DNA ��+　及HBeAg��+　或��-　的成年慢性乙肝活動期患者和對拉米夫定治療無效（包括YMDD變異耐藥）的患者。劑量為0.5 mg/d（野生株感染）或1.0 mg/d（突變株感染），適宜療程待定。

　　五？恩替卡韋治療過程中的病毒變異問題

　　在用恩替卡韋0.5 mg/d治療48周的 432例 ��219 HBeAg+�� 213 HBeAg-　既往未用過核苷類似物治療的患者中，無一例出現(xiàn)恩替卡韋耐藥突變株。在用恩替卡韋1.0 mg/d治療48周的 172例拉米夫定耐藥患者中，臨床上有10例��5.8%　患者出現(xiàn)恩替卡韋耐藥，變異位點為rt184?rt202?rt250。可以說，只有在感染拉米夫定耐藥突變病毒株的患者中才會出現(xiàn)恩替卡韋耐藥表型；但并非所有的恩替卡韋相關(guān)的基因突變均會產(chǎn)生臨床病毒學(xué)反跳或體外耐藥表型。因此，對從未用核苷類似物的慢性乙肝患者，用恩替卡韋治療48周無耐藥變異出現(xiàn)；在拉米夫定耐藥變異病毒株感染患者中，用恩替卡韋治療48周的耐藥率為 5.8%，也明顯低于拉米夫定。進一步研究表明，rt184�� rt202 和rt250突變的發(fā)生，限制了恩替卡韋與HBV多聚酶的結(jié)合，這是發(fā)生耐藥的可能機制。

　　六？小結(jié)

　　結(jié)果提示：恩替卡韋不但可以有效治療HBeAg��+　或��-慢性乙肝患者，而且對拉米夫定治療無效？包括YMDD變異患者仍然有效；但兩種患者應(yīng)用的口服劑量分別為0.5 mg/d和1.0 mg/d，但療程尚未確定。患者可以安全耐受兩種劑量的恩替卡韋。應(yīng)用恩替卡韋治療48周后，恩替卡韋引起的病毒突變，只發(fā)生在感染了拉米夫定耐藥突變病毒株的患者，且變異率低（5.8%）。