阿德福韋治療慢性乙型肝炎 臨床研究動(dòng)態(tài)

 

        阿德福韋（ＡＤＶ）是一種單磷酸腺苷類似物，能在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為二磷酸ＡＤＶ，并進(jìn)入復(fù)制中的ＨＢＶ ＤＮＡ內(nèi)以終止病毒ＤＮＡ鏈延伸，從而抑制病毒復(fù)制。國(guó)外多項(xiàng)臨床研究資料表明，每日口服ＡＤＶ１０ ｍｇ能安全有效地作用于ＨＢＶ野毒株和拉米夫定耐藥（ＬＡＭ－Ｒ）相關(guān)的ＹＭＤＤ變異株。

    ＡＤＶ在治療ＨＢｅＡｇ陰性的慢性乙肝中的療效

     Ｓ Ｈａｄｚｉｙａｎｎｉｓ報(bào)告了ＡＤＶ用于ＨＢｅＡｇ陰性的代償性慢性乙肝患者治療９６周的療效。所有患者ＨＢｓＡｇ陽(yáng)性＞６個(gè)月并都進(jìn)行了肝活檢，ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶ均陰性，ＨＢＶ ＤＮＡ≥１０⁵拷貝／ｍｌ，ＡＬＴ≥正常值上限１．５～１５倍，研究設(shè)計(jì)分組為：１２０例患者接受ＡＤＶ１０ ｍｇ治療４８周后，其中８０例繼續(xù)ＡＤＶ１０ ｍｇ至９６周，另外４０例則改為安慰劑治療至９６周；６２例患者先用安慰劑治療４８周后改為ＡＤＶ１０ ｍｇ治療４８周。三組患者中位年齡、性別、人種間均無(wú)顯著差異，基線中位ＨＢＶ ＤＮＡ和ＡＬＴ亦無(wú)顯著差異，各組肝硬化患者均各占１０％～１５％。研究結(jié)果表明，開(kāi)始用安慰劑治療４８周ＨＢＶ ＤＮＡ無(wú)變化，改為ＡＤＶ治療后ＨＢＶ ＤＮＡ迅速下降陰轉(zhuǎn)；相反，先用ＡＤＶ治療組，ＨＢＶ ＤＮＡ迅速下降，但改為安慰劑治療后ＨＢＶ ＤＮＡ則迅速反彈；而在ＡＤＶ治療９６周組，患者ＨＢＶ ＤＮＡ持續(xù)處于抑制狀態(tài)（三組患者中位數(shù)ＨＢＶ ＤＮＡ變化見(jiàn)圖１）。三組患者的中位數(shù)ＡＬＴ變化趨勢(shì)與ＨＢＶ ＤＮＡ一致（圖２）。研究結(jié)果顯示，ＡＤＶ １０ ｍｇ ｑｄ治療ＨＢｅＡｇ陰性的慢性乙肝患者，能顯著、持續(xù)抑制ＨＢＶ ＤＮＡ復(fù)制，同時(shí)使血清ＡＬＴ明顯、持續(xù)地正常，對(duì)肝組織學(xué)亦有明顯改善；相反，中斷ＡＤＶ治療可以導(dǎo)致血清ＨＢＶ ＤＮＡ、ＡＬＴ以及肝組織學(xué)的反彈。

    ＡＤＶ治療ＹＭＤＤ變異的慢性乙肝患者療效

     ＷＥ Ｄｅｌａｎｅｙｉｖ報(bào)告了ＬＡＭ－Ｒ相關(guān)ＹＭＤＤ 變異的代償性慢性乙肝患者采用ＡＤＶ治療的臨床療效。入選的代償性患者隨機(jī)分為三組：１９例為單一ＡＤＶ１０ ｍｇ；２０例為ＡＤＶ１０ ｍｇ ＋拉米夫定１００ ｍｇ；１９例為單一拉米夫定１００ ｍｇ。三組患者基線特征中位數(shù)（包括以往拉米夫定治療的月份數(shù)、ＨＢＶ ＤＮＡ拷貝數(shù)、ＡＬＴ高于正常值上限倍數(shù)）均無(wú)顯著差異，且ＹＭＤＤ變異率均為１００％。所有患者于基線、治療１６周、３２周和４８周時(shí)對(duì)患者ＨＢＶ ＤＮＡ進(jìn)行測(cè)序分析。結(jié)果顯示，單一ＡＤＶ和ＡＤＶ＋拉米夫定聯(lián)合治療組患者治療后ＨＢＶ ＤＮＡ均顯著下降，且以單一ＡＤＶ治療組下降更明顯；而在拉米夫定１００ ｍｇ治療組則顯示ＨＢＶ ＤＮＡ維持在治療前的高水平（圖３）。

     出現(xiàn)ＬＡＭ－Ｒ ＹＭＤＤ變異的慢性乙肝患者采用單一ＡＤＶ治療，可使３７％的患者ＨＢＶ變異株逆轉(zhuǎn)至ＨＢＶ野毒株，而拉米夫定治療組的患者未發(fā)生ＨＢＶ變異株向野毒株的逆轉(zhuǎn)，這表明，ＡＤＶ可以顯著抑制發(fā)生ＬＡＭ－Ｒ變異的ＨＢＶ ＤＮＡ復(fù)制。

    ＡＤＶ治療不同種族ＨＢｅＡｇ陽(yáng)性和ＨＢｅＡｇ陰性的慢性乙肝患者療效

     ＳＧ Ｌｉｍ等對(duì)高加索和亞洲人群應(yīng)用ＡＤＶ治療慢性乙肝的療效進(jìn)行比較。治療前對(duì)慢性乙肝患者的ＨＢＶ基因型進(jìn)行了分析，亞洲人以Ｂ型（３７％）和Ｃ型（５６％）感染為主，而高加索人則以Ａ型（４０％）和Ｄ型（５３％）感染為主。治療４８周時(shí)在高加索人和亞洲人群中，ＨＢＶ ＤＮＡ分別下降了３．９ ｌｏｇ₁₀ 拷貝／ｍｌ和３．７ｌｏｇ₁₀ 拷貝／ｍｌ；ＨＢＶ ＤＮＡ轉(zhuǎn)陰率（＜４００拷貝／ｍｌ）分別為３４％和３９％；ＡＬＴ復(fù)常率分別為６４％和６３％，肝組織學(xué)改善率分別是６０％和５６％，以上指標(biāo)在兩種人群之間均沒(méi)有顯著差異，但是與安慰劑組均有顯著差異。這一結(jié)果表明，在肝組織學(xué)、病毒、生化指標(biāo)方面，ＡＤＶ治療不同種族慢性乙肝患者均具有顯著療效；ＡＤＶ的抗病毒作用與病毒的基因型無(wú)關(guān)。

    ＡＤＶ治療ＨＢｅＡｇ陰性 慢性乙肝患者２年期間對(duì)ＡＤＶ相關(guān)耐藥變異的監(jiān)測(cè)

     Ｓ Ｘｉｏｎｇ等收集了１２４例慢性乙肝患者ＡＤＶ治療前和治療９６周時(shí)的血清，對(duì)ＨＢＶ ＤＮＡ陽(yáng)性（＞１０００拷貝／ｍｌ）的血清擴(kuò)增ＨＢＶ逆轉(zhuǎn)錄區(qū)進(jìn)行序列分析。研究發(fā)現(xiàn)，在逆轉(zhuǎn)錄區(qū)的保守位點(diǎn)，１２４例患者中有５例發(fā)生點(diǎn)突變，其變異位點(diǎn)分別為Ｎ２３６Ｔ（１例）、Ｎ２３６Ｔ＋Ａ１８１Ｔ（１例）、Ａ１８１Ｖ（２例）、Ｋ２４１Ｅ＋Ｋ３１８Ｑ（１例）。其中Ｎ２３６Ｔ變異能降低ＡＤＶ對(duì)ＨＢＶ的敏感性５～２６倍，但其依然對(duì)ＬＡＭ敏感。總之，由ＡＤＶ治療產(chǎn)生的相關(guān)變異發(fā)生率較低，治療９６周時(shí)為１．６％，ＬＡＭ能抑制ＡＤＶ相關(guān)耐藥變異株。

    ＡＤＶ治療ＬＡＭ－Ｒ的肝移植前和肝移植后慢性乙肝患者

     Ｅ Ｓｃｈｉｆｆ報(bào)告了基于ＡＤＶ在體內(nèi)外均能抑制ＨＢＶ野毒株和ＬＡＭ－Ｒ株的活性，采用ＡＤＶ１０ ｍｇ對(duì)有ＬＡＭ－Ｒ的肝移植前或移植后慢性乙肝患者進(jìn)行治療，評(píng)價(jià)其有效性及安全性。１９６例肝移植后（Ａ組）和１２８例肝移植前（Ｂ組）患者，其中８４％為男性，７１％為高加索人，所有患者都是ＨＢｓＡｇ陽(yáng)性，ＨＢＶ ＤＮＡ陽(yáng)性（中位數(shù)分別為８．２ ｌｏｇ₁₀ 拷貝／ｍｌ和７．４ ｌｏｇ１０ 拷貝／ｍｌ），ＡＬＴ中位數(shù)分別為正常值上限的２．１倍和１．８倍。ＡＤＶ初始劑量根據(jù)患者基線時(shí)腎損害程度進(jìn)行調(diào)整，當(dāng)肌酐清除率≥５０ ｍｌ／ｍｉｎ時(shí)，ＡＤＶ１０ ｍｇ ｑｄ；肌酐清除率為２０～４９ ｍｌ／ｍｉｎ時(shí)，ＡＤＶ推薦計(jì)量為１０ ｍｇ 隔日１次；肌酐清除率為１０～１９ ｍｌ／ｍｉｎ時(shí)，ＡＤＶ推薦計(jì)量每７２ｈ １０ ｍｇ，血透患者則１０ ｍｇ ｑｗ。ＡＤＶ治療中位時(shí)間分別為５６．１周和１８．７周。研究結(jié)果顯示，屹ＨＢＶ ＤＮＡ抑制率：ＡＤＶ治療４周時(shí)患者血清ＨＢＶ ＤＮＡ快速下降，中位數(shù)分別下降了２．１ ｌｏｇ₁₀ 拷貝／ｍｌ和２．２ ｌｏｇ₁₀ 拷貝／ｍｌ，２４周時(shí)ＨＢＶ ＤＮＡ進(jìn)一步下降并持續(xù)至４８周，中位數(shù)分別下降了４．３ ｌｏｇ₁₀ 拷貝／ｍｌ和４．１ ｌｏｇ₁₀ 拷貝／ｍｌ。Ａ組進(jìn)行了更長(zhǎng)期的治療，９６周時(shí)ＨＢＶ ＤＮＡ中位數(shù)下降了４．６ ｌｏｇ₁₀ 拷貝／ｍｌ。億ＡＬＴ復(fù)常率：治療４８周時(shí)Ａ、Ｂ二組分別為６０％和６１％；并伴有血清總膽紅素、白蛋白和凝血酶原時(shí)間的改善。役不良事件（ＡＥ）：由于ＡＥ導(dǎo)致中斷藥物治療者分別為５％和６％；死亡４２例，死亡原因與患者基線時(shí)腎功能障礙和伴隨的免疫抑制、肝臟疾病惡化及并發(fā)癥或肝移植手術(shù)有關(guān)，與ＡＤＶ無(wú)關(guān)。研究顯示，在肝移植前后，用ＡＤＶ治療拉米夫定治療失敗的乙肝患者，能顯著降低血清ＨＢＶ ＤＮＡ，改善臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)并延長(zhǎng)患者生存期。

    ＡＤＶ治療慢性乙肝的安全性及耐受性研究

     ＴＴ Ｃｈａｎｇ 等對(duì)ＡＤＶ１０ ｍｇ長(zhǎng)期（１０９周）治療慢性乙肝的安全性及耐受性進(jìn)行了研究，５１５例ＨＢｅＡｇ陽(yáng)性和１８５例ＨＢｅＡｇ陰性的代償性慢性乙肝患者進(jìn)入雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究，臨床不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常由一個(gè)中心實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一進(jìn)行分析。４９２例接受ＡＤＶ１０ ｍｇ ｑｄ治療的患者中位年齡為４０歲（１６～６７歲）；男性７８％、女性２２％；基線中位ＨＢＶ ＤＮＡ為７．４６ ｌｏｇ１０拷貝／ｍｌ；中位ＡＬＴ為８４ ＩＵ／Ｌ（正常值上限１．９５倍）；ＡＤＶ治療中位時(shí)間為４９周（０．４～１０９．４周）。常見(jiàn)的不良事件見(jiàn)表１。

     研究結(jié)果顯示，ＡＤＶ１０ ｍｇ ｑｄ具有良好的耐受性；血清肌酐升高≥０．５ ｍｇ／ｄｌ的發(fā)生率小于１％（２／４９２）；未發(fā)現(xiàn)低磷酸血癥；不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常的種類、發(fā)生率及嚴(yán)重程度與安慰劑組相似；停止抗ＨＢＶ治療（包括ＡＤＶ）的患者，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)ＡＬＴ的變化數(shù)月，在該項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，１１１例停藥患者中２８例（２５％）出現(xiàn)ＡＬＴ反跳至大于正常值上限１０倍，但未出現(xiàn)失代償表現(xiàn)。

    總 結(jié)

     根據(jù)此次會(huì)議上介紹的ＡＤＶ臨床研究資料，ＡＤＶ是一種治療乙肝很有價(jià)值的藥物，已獲美國(guó)ＦＤＡ批準(zhǔn)用于治療伴有活動(dòng)性病毒復(fù)制、ＡＬＴ和ＡＳＴ持續(xù)升高及組織學(xué)病理變化的成年慢性乙型肝炎患者。也有資料表明，ＡＤＶ亦可用于代償性成年慢性乙肝患者及臨床證實(shí)對(duì)ＬＡＭ－Ｒ代償或失代償?shù)某赡曷�性乙肝患者的治療。此外，�?yīng)注意ＡＤＶ在停藥后與其他核苷類似物相似，部分患者可出現(xiàn)ＨＢＶ ＤＮＡ和ＡＬＴ的反彈；在停藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能的變化。筆者認(rèn)為，未來(lái)慢性乙肝的治療策略可采用１～２種核苷類似物加上免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合或序貫治療。