藥物性肝病的治療

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/3/6 10:04:00

    藥物性肝病的發病機制尚不清楚,因此,有效的治療措施亦不明確。目前,關于藥物性肝病的治療主要包括以下幾個方面:① 盡快停用引起肝損傷的藥物或可疑藥物;② 促進有害藥物的代謝、清除,可應用解毒劑;③ 應用肝細胞保護劑,保護肝細胞功能。此外,人工肝支持系統治療可能有效,但強調早期進行。肝移植對于藥物性肝衰竭亦具有良好療效。

停用引起肝損傷的藥物

    在多數情況下,停用引起肝損傷的藥物后,肝功能可逐步恢復,而不需要特殊治療。遺憾的是,在更多的情況下,難以明確究竟是哪種或哪幾種藥物引起了肝損傷,尤其當服用中草藥時,藥物種類繁多,有時候甚至患者自己也不知道處方里含有哪幾種中藥,因此,無法確定引起肝損傷的藥物。

    在一些特殊情況下,雖然引起肝損傷的藥物可以明確,但該藥物又非常重要且不能停用或換用,那么,醫生只能采取“妥協”措施,將“肇事”藥物減量使用,同時加用一些具有保護肝細胞作用的藥物。

促進有害藥物的代謝和清除

    對于已經明確引起肝損傷的藥物,當此藥的血藥濃度很高時,可采用血液透析、腹膜透析、血漿置換、血漿灌流等方法,使有害藥物快速排出。

    同時,應用一些解毒劑,如非特異性解毒劑還原型谷胱甘肽(GSH)、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸鈉、甾體類激素、熊去氧膽酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿等,特異性解毒劑如二巰丙醇、青霉胺、巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉等,均有助于治療藥物性肝病。

    一些研究提示,靜脈滴注肉毒堿可治療丙戊酸鹽引起的線粒體損傷,N-乙酰半胱氨酸可用于對乙酰半胱氨酸(APAP)中毒的特異性治療,活性碳也可減少APAP的吸收。血液透析和解毒劑等均可用于急性藥物中毒和嚴重的明確藥物中毒,但事實上,這種情況少見。對于更多見的輕中度藥物性肝病,上述辦法并不適用。

應用肝細胞保護劑

    在我國,所謂“保肝藥”的種類繁多,大多為中成藥,目前被廣泛地應用于治療藥物性肝病。但在這些藥物中,缺乏真實可靠的循證醫學證據者占很大比例,療效難以評估,從臨床使用情況看,大多數所謂的“保肝藥物”效果不確切。只有少數藥物有部分循證醫學證據,治療藥物性肝病可能有效,包括多烯磷脂酰膽堿、甘草甜素類、熊去氧膽酸、水飛薊素、門冬氨酸鉀鎂等。

    熊去氧膽酸 UDCA是人正常膽汁中的一種成分,可刺激肝膽轉運子和膽汁酸合成酶的表達,用于治療藥物引起的淤膽性肝炎,并有解毒作用。

    動物實驗表明,UDCA可減輕甲氨蝶呤(MTX)的肝毒性。研究者同時給予Wister大鼠UDCA和MTX,可明顯降低MTX引起的谷氨酰轉移酶(GGT)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)水平升高,并使GSH恢復正常。在以倉鼠為模型的動物實驗中,研究者證實UDCA可減輕鵝去氧膽酸引起的肝損傷,降低ALT水平。

    多烯磷脂酰膽堿 多烯磷脂酰膽堿的臨床研究資料相對較多。實驗室研究顯示,多烯磷脂酰膽堿可作為生物細胞膜形成和再生的構成成分,增加生物膜流動性,調節膜結合酶系統的活性,對脂質過氧化反應和脂蛋白的代謝都有一定影響。在動物實驗中,多烯磷脂酰膽堿可明顯減輕四氯化碳對大鼠肝臟的損傷,降低ALT和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平。

    在一項以多烯磷脂酰膽堿緩解抗結核藥物肝毒性的隨機雙盲研究中,研究者將100例活動性結核病患者隨機分為2組:治療組患者在接受抗結核藥物治療的同時,還接受多烯磷脂酰膽堿治療;對照組患者則只接受抗結核藥物治療。治療3個月后,對照組患者的血清轉氨酶水平較治療組升高2.3~2.5倍。

    另一項針對腫瘤化療患者進行的肝臟保護作用研究表明,125例實體腫瘤化療患者在接受化療的同時加用多烯磷脂酰膽堿,其ALT水平穩定、對化療的影響,均較對照組好。

    甘草甜素類藥物 甘草甜素類藥物種類較多,在我國應用廣泛,其降低ALT和AST具有較好效果,但同樣缺乏嚴格的臨床循證醫學資料。國外研究提示,在小鼠實驗中,甘草甜素可用于治療四氯化碳引起的肝損傷,ALT、丙二醛、腫瘤壞死因子(TNF)-α、一氧化氮(NO)合成酶、環氧合酶水平等均明顯下降。

    新藥研發 目前,一些外國學者正在針對藥物性肝病的可能發病機制研制新藥物。細胞色素P450酶是參與I相反應的主要酶系,與藥物誘導的肝損傷密切相關;肝細胞上的核受體(NR)則控制肝臟藥物代謝的所有各相。對P450酶系和NR進行調控,是治療藥物性肝病的新思路。

    雄烷受體(CAR)、孕烷受體(PXR)和芳香碳氫化合物受體(AhR),均屬于NR,是肝細胞上親脂性外來化合物,包括藥物的主要傳感器,也主要受到NR調節。有實驗證實,CAR是APAP代謝與肝毒性的關鍵調節因子,抑制CAR可以阻斷APAP的肝毒性,也有可能用于阻斷其他藥物引起的肝損傷。苯巴比妥和茵陳是CAR的配體,據研究報告,兩者還可治療黃疸和瘙癢。6,7-二甲基七葉亭主要存在于茵陳中,是CAR的激動劑,可用于治療和預防新生兒黃疸,其機制為調節膽紅素的清除通道,包括攝取、葡萄糖酸苷化和分泌過程。

    膽汁酸受體(FXR)亦是一種NR,是決定淤膽性肝損傷的重要因素。在內毒素導致的淤膽模型中，FXR表達減少。遺傳性淤膽亦可表現為FXR減少或變異。以FXR為靶位的藥物初顯較好療效,如FXR合成激動劑GW4064和6-ECDCA,可使發生淤膽的嚙齒類動物血清生化指標和肝臟組織學明顯改善。但這些藥物的研究還處于實驗室階段,距臨床使用有較遠的距離。

北京大學人民醫院王豪

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