揭開脂肪肝的神秘面紗

 

上海交通大學附屬第一人民醫院脂肪肝診治中心  范建高

 

　　 說起脂肪肝，人們首先想到酒精依賴和酒精中毒，因酒精性肝病（ALD）至今仍為歐美等發達國家肝病殘疾和死亡的首要病因。然而，當前日益流行的脂肪肝主要為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），肥胖與脂肪肝的關系比過量飲酒更為重要。隨著肥胖和2型糖尿病（DM）的高發及低齡化，NAFLD現已成為富裕地區第一大肝病，并有望在數十年后躍居肝硬化的首要病因。也許NAFLD本身的肝病負擔并不嚴重，但其對病毒性肝炎、ALD以及代謝綜合征和動脈粥樣硬化進展的影響不容忽視。只有全面評估NAFLD對健康的影響，才能采取有效措施最大程度地減輕NAFLD的危害。

 

1、脂肪肝距離肝硬化究竟有多遠？

 

　　NAFLD是由胰島素抵抗（IR）和遺傳易感性所致的以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為特征的獨立性疾病，肥胖及其相關代謝紊亂為其重要病因。Anderson等薈萃分析1515例病態肥胖患者肝組織學改變，其中80%有肝脂肪變，5%～63%有炎癥，29%有肝纖維化，3%肝硬化。Matteoni等發現，59例單純性非酒精性脂肪肝(NAFL)患者 10年內僅3%發生肝硬化，而73例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）5年、10年肝硬化概率分別為15%和25%。年齡≥45歲、體重指數（BMI）≥28 kg/m2、 高甘油三酯（TG）血癥、DM、高血壓病、胰島素抵抗指數>5，以及ALT>2ULN和AST/ALT比值>1等指標為NASH并進展性肝纖維化的危險因素。Fassio等對106例NAFLD動態肝活檢顯示，NASH患者肝病進展速率為0.059纖維化單位/年，約為慢性丙型肝炎的一半（0.12單位/年），但重度NASH患者為0.28肝纖維化單位/年。

　　盡管10年內可能有15%～25%的NASH并發肝硬化，其中30%～40%最終死于肝細胞癌（HCC）、肝功能衰竭和移植肝復發。然而NAFL發生NASH的概率可能僅有10%～20%。美國每年因NASH相關肝病需肝移植者僅占全部NASH病例的0.002%。Dam-Larsen等前瞻性研究417例肝活檢證實的單純性脂肪肝，其中非酒精性170例，酒精性247例，分別隨訪19.9年和12.8年。結果前者僅1例（0.6%）而后者有54例(22%)發生肝硬化。提示NAFL發生肝硬化的進程慢且概率低。

 

2、脂肪肝對其他肝病進展有無影響？

 

　　當NAFLD相關的代謝紊亂與其他已知肝病病因并存時，對其肝病性質的判斷難度很大。后者包括適量飲酒（男性30～60g/d，女性20～40g/d）、丙型肝炎、服用肝毒藥物（甲氨喋呤、他莫昔芬、鈣離子通道阻斷劑、高活性抗逆轉錄病毒治療），此時肝組織學損傷多數是混合病因共同作用所致。當NAFLD與其他肝病并存時，肥胖、DM及其相關肝脂肪變不但對ALD、自身免疫性肝炎、慢性丙型和乙型肝炎患者肝臟損傷和纖維化有促進作用，而且影響干擾素的抗病毒效果；并且，肥胖和DM為酒精性肝硬化和HCC的獨立危險因素，而減肥可減輕丙型肝炎患者肝組織學病變。此外，脂肪變的肝臟對缺血/缺氧、藥物與肝毒物質以及內毒素的敏感性下降，中重度脂肪肝作為供肝用于移植極易發生原發性移植肝無功能。為此，代謝紊亂和肝脂肪變既可導致NASH也可間接通過促進其他肝病的進展，增加肝病殘疾和死亡的發生。

　　Younossi等研究顯示，與88例無DM的患者相比，44例合并DM的NAFLD患者肝硬化（25％vs 10.2%）和肝病相關死亡(18.2%vs 2.3%)顯著增加。Marchesini等發現，內分泌病區收治的DM和心血管疾病患者，肝活檢脂肪性肝炎和纖維化檢出率并不低于肝病病區，提示DM患者的肝病可能被心腦血管事件隱蓋。老年DM患者尸檢肝硬化檢出率高達10%，病因主要為NAFLD、ALD和病毒性肝炎。

 

3、脂肪肝對代謝綜合征和動脈粥樣硬化有無不良影響？

 

　　NAFLD與IR和代謝綜合征關系密切，NAFLD本身便是一種IR狀態，IR不僅見于具有其它代謝紊亂的患者，亦見于體重和血糖正常的NAFLD個體。NAFLD患者代謝綜合征的患病率高于普通人群，合并代謝綜合征的NAFLD患者NASH的患病率高且程度嚴重。一方面，IR作為原發病因參與NAFLD的發生和發展；另一方面，營養過剩者脂肪變的肝臟、肝成脂性改變以及肝細胞損傷，通過誘發和（或）加劇全身IR、內皮功能障礙、炎癥反應、高凝低纖溶狀態等途徑，促進代謝綜合征及其相關病變的發生。NAFLD特別是NASH可能為全身低度炎癥反應的大本營，NAFLD與危險因素聚集、動脈粥樣硬化、冠心病的相關性顯著高于以BMI和腰圍為判斷指標的肥胖。

　　Friis-Liby等對102例NAFLD進行研究，其中男性62例，中位年齡46歲，平均隨訪2.8±1.2年。結果隨訪中平均BMI雖無明顯變化，但18例新發DM或空腹血糖增高，22例新發高血壓，而初診時僅有2例空腹血糖增高、9例高血壓。隨訪中發現19例有高胰島素血癥，65例有血脂異常。19例再次肝活檢，89%為NASH，然而無1例并發肝硬化。提示NAFLD患者容易出現代謝障礙，而其肝病癥象并不嚴重。Hamaguchi等對450例NAFLD及性別年齡相配的1394例對照隨訪4年，結果脂肪肝組危險因素聚集、冠心病及血管事件發生率均顯著高于始終無脂肪肝組。

 

4、影響脂肪肝患者預后的主要因素是什么？

 

　　Dam-Larsen等發現，與酒精性脂肪肝不同，NAFL患者肝脂變程度與其遠期預后無關。然而NAFLD患者遠期死亡率顯著高于同期年齡和性別配對的普通成人。Matteoni等對132例NAFLD隨訪8.3±5.4年，共有48例（36%）死亡，其中惡性腫瘤11例、肝硬化9例、冠心病9例、其他心臟病2例、感染及DM相關死亡各3例，急性肺栓塞、外周血管疾病、血管炎各1例。盡管NAFL組與NASH組總體死亡率無顯著差異，但肝病相關死亡主要見于重度NASH組。Adams等對420例社區確診的NAFLD隨訪7.6±4年（0.1～23.5年），累計3192人年，其中男性231例，確診時平均年齡49歲。結果顯示，肝硬化21例（8例在入選時確診），隨訪中13例出現肝病相關并發癥，1例接受肝移植；91例并發T2DM，96例并發血脂異常，94例出現高血壓；53例（12.6%）死亡，其中惡性腫瘤15例（結腸5例、胰腺3例、乳房2例、其他5例），缺血性心臟病13例，肝病7例（肝衰竭4例、靜脈曲張出血2例、HCC1例），感染6例，阻塞性肺病2例，充血性心力衰竭2例，肺栓塞、腦血管事件、主動脈夾層血腫各1例。如果將入選時已有肝硬化者剔除，剩余患者只有2例死于肝病。整組病例死亡率隨著空腹血糖增高和DM的出現而增加。Sasaki等對1939例DM平均隨訪9年發現，血管事件為最常見死因，心臟病占19%，腦血管病16%，腎病13%，而肝病僅占6%。

　　總之，與ALD相比，NAFLD肝病進展慢、肝硬化發生率低。在當前NAFLD合并ALD和病毒性肝炎的比率較低的情況下，對于廣大NAFLD（特別是NAFL）患者而言，肝病殘疾和死亡可能并不重要。然而，NAFLD患者的疾病負擔和遠期預后并不樂觀，因其可通過加劇代謝紊亂促進DM和動脈硬化的發生，導致代謝綜合征相關腫瘤和心臟及血管事件高發。因此，無論是從肝病還是從DM和動脈硬化的角度，均應高度重視NAFLD的防治，NAFLD理應成為當代醫學領域的新挑戰。