上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院脂肪肝診治中心  范建高

 

　　 說起脂肪肝，人們首先想到酒精依賴和酒精中毒，因酒精性肝病（ALD）至今仍為歐美等發(fā)達國家肝病殘疾和死亡的首要病因。然而，當前日益流行的脂肪肝主要為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），肥胖與脂肪肝的關系比過量飲酒更為重要。隨著肥胖和2型糖尿病（DM）的高發(fā)及低齡化，NAFLD現已成為富裕地區(qū)第一大肝病，并有望在數十年后躍居肝硬化的首要病因。也許NAFLD本身的肝病負擔并不嚴重，但其對病毒性肝炎、ALD以及代謝綜合征和動脈粥樣硬化進展的影響不容忽視。只有全面評估NAFLD對健康的影響，才能采取有效措施最大程度地減輕NAFLD的危害。

 

1、脂肪肝距離肝硬化究竟有多遠？

 

　　NAFLD是由胰島素抵抗（IR）和遺傳易感性所致的以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)樘卣鞯莫毩⑿约膊。�肥胖及其相關代謝紊亂為其重要病因。Anderson等薈萃分析1515例病態(tài)肥胖患者肝組織學改變，其中80%有肝脂肪變，5%～63%有炎癥，29%有肝纖維化，3%肝硬化。Matteoni等發(fā)現，59例單純性非酒精性脂肪肝(NAFL)患者 10年內僅3%發(fā)生肝硬化，而73例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）5年、10年肝硬化概率分別為15%和25%。年齡≥45歲、體重指數（BMI）≥28 kg/m2、 高甘油三酯（TG）血癥、DM、高血壓病、胰島素抵抗指數>5，以及ALT>2ULN和AST/ALT比值>1等指標為NASH并進展性肝纖維化的危險因素。Fassio等對106例NAFLD動態(tài)肝活檢顯示，NASH患者肝病進展速率為0.059纖維化單位/年，約為慢性丙型肝炎的一半（0.12單位/年），但重度NASH患者為0.28肝纖維化單位/年。

　　盡管10年內可能有15%～25%的NASH并發(fā)肝硬化，其中30%～40%最終死于肝細胞癌（HCC）、肝功能衰竭和移植肝復發(fā)。然而NAFL發(fā)生NASH的概率可能僅有10%～20%。美國每年因NASH相關肝病需肝移植者僅占全部NASH病例的0.002%。Dam-Larsen等前瞻性研究417例肝活檢證實的單純性脂肪肝，其中非酒精性170例，酒精性247例，分別隨訪19.9年和12.8年。結果前者僅1例（0.6%）而后者有54例(22%)發(fā)生肝硬化。提示NAFL發(fā)生肝硬化的進程慢且概率低。

 

2、脂肪肝對其他肝病進展有無影響？

 

　　當NAFLD相關的代謝紊亂與其他已知肝病病因并存時，對其肝病性質的判斷難度很大。后者包括適量飲酒（男性30～60g/d，女性20～40g/d）、丙型肝炎、服用肝毒藥物（甲氨喋呤、他莫昔芬、鈣離子通道阻斷劑、高活性抗逆轉錄病毒治療），此時肝組織學損傷多數是混合病因共同作用所致。當NAFLD與其他肝病并存時，肥胖、DM及其相關肝脂肪變不但對ALD、自身免疫性肝炎、慢性丙型和乙型肝炎患者肝臟損傷和纖維化有促進作用，而且影響干擾素的抗病毒效果；并且，肥胖和DM為酒精性肝硬化和HCC的獨立危險因素，而減肥可減輕丙型肝炎患者肝組織學病變。此外，脂肪變的肝臟對缺血/缺氧、藥物與肝毒物質以及內毒素的敏感性下降，中重度脂肪肝作為供肝用于移植極易發(fā)生原發(fā)性移植肝無功能。為此，代謝紊亂和肝脂肪變既可導致NASH也可間接通過促進其他肝病的進展，增加肝病殘疾和死亡的發(fā)生。

　　Younossi等研究顯示，與88例無DM的患者相比，44例合并DM的NAFLD患者肝硬化（25％vs 10.2%）和肝病相關死亡(18.2%vs 2.3%)顯著增加。Marchesini等發(fā)現，內分泌病區(qū)收治的DM和心血管疾病患者，肝活檢脂肪性肝炎和纖維化檢出率并不低于肝病病區(qū)，提示DM患者的肝病可能被心腦血管事件隱蓋。老年DM患者尸檢肝硬化檢出率高達10%，病因主要為NAFLD、ALD和病毒性肝炎。

 

3、脂肪肝對代謝綜合征和動脈粥樣硬化有無不良影響？

 

　　NAFLD與IR和代謝綜合征關系密切，NAFLD本身便是一種IR狀態(tài)，IR不僅見于具有其它代謝紊亂的患者，亦見于體重和血糖正常的NAFLD個體。NAFLD患者代謝綜合征的患病率高于普通人群，合并代謝綜合征的NAFLD患者NASH的患病率高且程度嚴重。一方面，IR作為原發(fā)病因參與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展；另一方面，營養(yǎng)過剩者脂肪變的肝臟、肝成脂性改變以及肝細胞損傷，通過誘發(fā)和（或）加劇全身IR、內皮功能障礙、炎癥反應、高凝低纖溶狀態(tài)等途徑，促進代謝綜合征及其相關病變的發(fā)生。NAFLD特別是NASH可能為全身低度炎癥反應的大本營，NAFLD與危險因素聚集、動脈粥樣硬化、冠心病的相關性顯著高于以BMI和腰圍為判斷指標的肥胖。

　　Friis-Liby等對102例NAFLD進行研究，其中男性62例，中位年齡46歲，平均隨訪2.8±1.2年。結果隨訪中平均BMI雖無明顯變化，但18例新發(fā)DM或空腹血糖增高，22例新發(fā)高血壓，而初診時僅有2例空腹血糖增高、9例高血壓。隨訪中發(fā)現19例有高胰島素血癥，65例有血脂異常。19例再次肝活檢，89%為NASH，然而無1例并發(fā)肝硬化。提示NAFLD患者容易出現代謝障礙，而其肝病癥象并不嚴重。Hamaguchi等對450例NAFLD及性別年齡相配的1394例對照隨訪4年，結果脂肪肝組危險因素聚集、冠心病及血管事件發(fā)生率均顯著高于始終無脂肪肝組。

 

4、影響脂肪肝患者預后的主要因素是什么？

 

　　Dam-Larsen等發(fā)現，與酒精性脂肪肝不同，NAFL患者肝脂變程度與其遠期預后無關。然而NAFLD患者遠期死亡率顯著高于同期年齡和性別配對的普通成人。Matteoni等對132例NAFLD隨訪8.3±5.4年，共有48例（36%）死亡，其中惡性腫瘤11例、肝硬化9例、冠心病9例、其他心臟病2例、感染及DM相關死亡各3例，急性肺栓塞、外周血管疾病、血管炎各1例。盡管NAFL組與NASH組總體死亡率無顯著差異，但肝病相關死亡主要見于重度NASH組。Adams等對420例社區(qū)確診的NAFLD隨訪7.6±4年（0.1～23.5年），累計3192人年，其中男性231例，確診時平均年齡49歲。結果顯示，肝硬化21例（8例在入選時確診），隨訪中13例出現肝病相關并發(fā)癥，1例接受肝移植；91例并發(fā)T2DM，96例并發(fā)血脂異常，94例出現高血壓；53例（12.6%）死亡，其中惡性腫瘤15例（結腸5例、胰腺3例、乳房2例、其他5例），缺血性心臟病13例，肝病7例（肝衰竭4例、靜脈曲張出血2例、HCC1例），感染6例，阻塞性肺病2例，充血性心力衰竭2例，肺栓塞、腦血管事件、主動脈夾層血腫各1例。如果將入選時已有肝硬化者剔除，剩余患者只有2例死于肝病。整組病例死亡率隨著空腹血糖增高和DM的出現而增加。Sasaki等對1939例DM平均隨訪9年發(fā)現，血管事件為最常見死因，心臟病占19%，腦血管病16%，腎病13%，而肝病僅占6%。

　　總之，與ALD相比，NAFLD肝病進展慢、肝硬化發(fā)生率低。在當前NAFLD合并ALD和病毒性肝炎的比率較低的情況下，對于廣大NAFLD（特別是NAFL）患者而言，肝病殘疾和死亡可能并不重要。然而，NAFLD患者的疾病負擔和遠期預后并不樂觀，因其可通過加劇代謝紊亂促進DM和動脈硬化的發(fā)生，導致代謝綜合征相關腫瘤和心臟及血管事件高發(fā)。因此，無論是從肝病還是從DM和動脈硬化的角度，均應高度重視NAFLD的防治，NAFLD理應成為當代醫(yī)學領域的新挑戰(zhàn)。