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                    膽汁淤積的治療方法及藥物的概述
    
                
    
                    
    來源： 《肝臟》     作者：張大志   瀏覽：    發布時間：2008-10-13 9:39:00
    
                
    
                
    
                
                
    
                    
    
                    
    
                    
                     
        膽汁淤積不是單一的疾病, 而是一組臨床綜合征, 且其病因及發病機制十分復雜。因此膽汁淤積的治療應包括病因及相關并發癥的治療。
    

     
    

        一、病因治療
    

     
    

        1/3的致病原因不明，對基本病因明確的膽汁淤積，如有可能均應力爭根治或控制基礎疾病。
    

     
    

        1. 肝外膽汁淤積的手術治療：手術治療主要用于肝外膽汁淤積。肝外膽汁淤積是肝外或近肝門處大膽管的機械梗阻所致, 主要為膽管結石、寄生蟲、腫瘤以及感染、發育異常、手術后并發癥等引起的肝外膽管阻塞。因此采用手術治療解除梗阻, 一般能取得較好療效。目前能采用的手術方式有經內鏡介入膽道引流術、經皮肝膽道引流術（PTCD）和開腹手術。（1）經內鏡介入膽道引流術: 以其創傷小、病死率低、住院周期短等優點而成為解除肝外梗阻的首選方式。自1973年經內鏡十二指腸乳頭括約肌切開治療膽總管結石以來, 經內鏡鼻膽管引流術及經內鏡膽管支架引流術已廣泛用于治療良、惡性膽道梗阻, 取得較好的效果。但ERCP術可能因幽門或十二指腸狹窄、先前的胃腸手術、導管無法插入等因素的影響而不能獲得成功。近年有報道ERCP和PTCD失敗的患者可在EUS引導下經食管、胃、小腸膽道引流術取得成功, 拓寬了內鏡的治療范圍。（2）PTCD：自1974年Molnar和Stocknm首先報道采用PTCD緩解惡性梗阻性黃疸以來, PTCD技術上有很大的改善和發展。但PTCD有一定的并發癥, 如膽汁外漏、腹膜炎、大量膽汁流失引起電解質的紊亂、膽道出血、疼痛和患者生活不便，以致許多患者不愿接受。現已成為膽道梗阻經逆行性膽管造影術治療失敗后的一種選擇。（3）開腹手術：因創傷大、并發癥多、住院時間長、費用高等弊端而成為膽汁淤積手術治療的次要選擇。但肝移植術仍不失為治愈復發性、頑固性膽汁淤積瘙癢及某些潛在肝臟疾病的最終方法。
    

     
    

        2. 膽小管的免疫性損傷：免疫抑制劑可抑制免疫反應和炎癥反應、促進膽汁分泌等作用, 能有效改善患者臨床癥狀和肝功能, 可用于治療多種病因的肝內膽汁淤積。但免疫抑制劑由于選擇性和特異性的限制, 在治療的同時不可避免地會損害造血系統、免疫系統及肝、腎功能, 可能引發更為嚴重的損害，如硫唑嘌呤的使用可能導致膽汁淤積和肝細胞損害。
    

     
    

        3. 藥物性膽汁淤積：及時停用有關藥物至關重要。 
    

        對常規治療無效的終末期膽汁淤積性肝病的辦法是肝移植，肝移植后1年的生存率可達90%。
    

     
    

        二、慢性膽汁淤積的特異性治療
    

     
    

        可根據不同病因對膽汁淤積進行特異性治療，如移植物抗宿主反應或肝移植排斥反應可用激素或其他免疫抑制劑治療。
    

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        1. 熊去氧膽酸（UDCA）：UDCA是一親水性二羥基膽酸（化學結構：3a，7β二羥基-5β膽烷酸），最早從中國黑熊膽汁中分離出來。口服游離的熊去氧膽酸后，30%～60%的劑量在小腸和大腸被動吸收，進行有效的肝攝取（＞60%的所吸收量）；結合的熊去氧膽酸分泌入膽管分支及小腸中，并進行肝腸循環，在末端回腸被大量重吸收。連續口服藥理劑量的熊去氧膽酸（10～15mg·kg-1·d-1），它可成為肝內及體循環內主要的膽汁酸，占循環膽汁酸的40％～60%。值得注意的是熊去氧膽酸的吸收和生物利用度在進展期膽汁淤積時可降低。腸道吸收后， 熊去氧膽酸進人門靜脈循環，被肝細胞基底外側膜的特異性轉運體Na+依賴性的牛磺酸共轉運體（NTCP）和有機陰離子轉運多肽（OATP）攝取而進人肝細胞。在肝細胞內，熊去氧膽酸主要與甘氨酸或牛磺酸結合，然后通過膽小管膜的膽汁酸鹽輸出泵（BSEP）轉運至膽道系統，繼而進行肝腸循環。
    

     
    

        熊去氧膽酸的作用機制：最初的研究認為它只是改變膽汁酸的組成成分、刺激膽汁分泌和保護肝細胞膜及調節免疫功能。近10年研究發現熊去氧膽酸能作為一種細胞信使, 刺激受損肝細胞分泌膽汁、抗凋亡及介導膽管細胞的保護作用。(1)刺激膽汁分泌: 熊去氧膽酸作用于細胞核上的膽汁酸靶受體法尼醇X受體（FXR），提高細胞內和毛細膽管對親水膽汁酸的轉運能力。熊去氧膽酸能在轉錄和轉錄后水平刺激轉運體的表達, 從而刺激膽汁分泌。如熊去氧膽酸能刺激鼠肝膽小管（多藥耐藥相關蛋白2、BSEP）和肝細胞基底外側膜的（多藥耐藥相關蛋白3、4）分子表達, 促進膽汁酸鹽和其他有機離子的排出。另外, 熊去氧膽酸還能刺激腎臟（多藥耐藥相關蛋白2、4）和小腸（多藥耐藥相關蛋白2、3）轉運體的表達, 促進有毒膽汁化合物的代謝。熊去氧膽酸可通過插入攜帶轉運體的囊泡到膽小管膜而刺激分泌。熊去氧膽酸還可通過以下機制促進膽汁酸分泌：熊去氧膽酸能增加膽固醇合成限速酶HMGCoA還原酶的活性，促進肝細胞合成膽固醇，而且還可促進膽固醇7α位的羥化，這是膽固醇轉變成膽汁酸的限速步驟，由此增加膽汁酸的分泌；熊去氧膽酸可促進絲列原激活蛋白激酶的激活，增加膽小管膽汁酸的分泌，這一作用與蛋白激酶C無關。(2)細胞保護作用: 疏水性膽汁酸的積聚將影響細胞膜的流動性及滲透性,引起細胞損害、壞死及凋亡, 而補充外源性的熊去氧膽酸能改變膽汁酸池的組成成分。有報道稱持續口服熊去氧膽酸 13～15 mg·kg-1·d-1, 可使其在膽汁酸池中的含量升至40%～60%, 從而取代內源性疏水膽汁酸, 降低對細胞膜的損害。(3)抑制細胞凋亡：內源性疏水性膽汁酸能通過CD95受體形成死亡誘導信號復合物和激活Caspase-8, Caspase-8進而引起線粒體膜通透性轉變（MMPT）, 導致線粒體內膜對離子通透性的突然增加, 導致Caspase級聯效應和細胞凋亡。而熊去氧膽酸能穩定線粒體膜, 抑制MMPT和細胞凋亡。其抗凋亡效應還可能通過激活表皮生長因子受體（EGFR）和促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）誘導細胞生存信號而實現。(4)免疫調節作用: 現已證實膽汁淤積時, 肝細胞和膽管上皮細胞的主要組織相容性抗原復合物（MHC）Ⅰ類和Ⅱ類抗原過度表達。MHC-Ⅰ類抗原的異常表達將被細胞毒性T淋巴細胞識別和破壞。有研究表明, 熊去氧膽酸能減少原發性膽汁性肝硬化（PBC）患者MHC-Ⅰ類、MHC-Ⅱ類抗原的表達, 并降低血清中IgM和抗線粒體抗體水平。這意味著熊去氧膽酸能減少T淋巴細胞介導的肝細胞損害及調節體液免疫。
    

     
    

        一些隨機對照研究證實，熊去氧膽酸能阻止或部分阻止PBC的進展、降低肝移植率和延長生存期。如Corpechot等進行的隨機、雙盲對照研究，證實熊去氧膽酸可以明顯延緩PBC患者的肝纖維化進程，可使早期患者肝組織病理穩定的可能性提高到76%，而安慰劑的為29%。早期進行的隨機對照研究認為，熊去氧膽酸治療不僅能明顯降低原發性硬化性膽管炎（PSC）患者血清膽紅素等指標的水平，而且可減輕肝組織的炎癥。Lindor等進行的一項大規模前瞻性、隨機、對照研究（包括105例PSC患者，平均隨訪2.2年，熊去氧膽酸劑量是15mg/kg）結果顯示：盡管熊去氧膽酸治療可使PSC患者肝功能恢復正常，但不能明顯減輕患者的癥狀和肝組織炎癥程度。van Hoogstraten報道了熊去氧膽酸＋糖皮質激素聯合治療PSC的隨機雙盲對照研究，結果顯示聯合治療并不能明顯提高療效。Gilger等認為，對有狹窄的PSC患者，進行內鏡＋熊去氧膽酸治療能改善患者的預后。因此，熊去氧膽酸治療可使PSC患者受益。Palma等對熊去氧膽酸治療妊娠期肝內膽汁淤積（ICP）患者進行了隨機雙盲對照研究，治療組8例，安慰劑組7例。治療組瘙癢和肝功能都明顯改善，所有8例患者都在預產期生育，母子都未見不良反應；安慰劑組7例，5例早產，1例死胎。Berkane報道了19例ICP患者接受熊去氧膽酸治療的情況，其中14例臨床癥狀改善，11例肝功能改善，2例惡化。目前認為，熊去氧膽酸治療ICP是有效的，其安全性尚須更大樣本的隨機雙盲對照試驗來證實。有報道表明熊去氧膽酸與免疫抑制劑聯合治療移植物抗宿主病合并肝病，可明顯提高療效。另有研究認為熊去氧膽酸可抑制異物排斥性疾病和急性移植物抗宿主病的形成。因此，熊去氧膽酸在預防和治療移植物抗宿主性肝病中可能起著重要作用。
    

     
    

        熊去氧膽酸治療PBC的劑量為13～15mg·kg-1·d-1，可改善血清肝臟生物化學指標，延緩肝臟纖維化進程，延長移植前生存時間。治療PSC的劑量為13～20mg·kg-1·d-1，可改善血清肝臟生物化學指標和預后指標，但是否影響疾病發展尚有待于進一步探討。
    

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        2. 腺苷蛋氨酸：S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是人體內的一種重要生理活性物質, 由蛋氨酸和三磷酸腺苷（ATP）在S-腺苷蛋氨酸合成酶的催化下生成, 具有轉甲基、轉硫基、轉氨丙基等作用。腺苷蛋氨酸的缺乏可導致肝細胞膜磷脂甲基化降低，膜流動性減低，肝竇及毛細膽管底側膜的Na+-K+-ATP酶活性降低，導致轉硫基作用受限與肝細胞內半胱氨酸、谷胱甘肽及牛磺酸合成減少。而谷胱甘肽及其結合物是非膽汁酸鹽依賴膽汁流的主要成分，這兩者的缺少可導致肝內膽汁淤積。 
    

     
    

        腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積性疾病的作用機制可能為：(1)腺苷蛋氨酸在體內的許多化學過程中起傳遞甲基的作用。其中大部分轉甲基反應在肝臟進行, 使肝細胞膜磷脂甲基化而增加肝細胞膜的流動性和Na+-K+-ATP酶的活性, 加快膽汁酸轉運, 增加膽汁酸鹽攝取, 促進膽汁排泄。（2）腺苷蛋氨酸通過轉硫作用可生成半胱氨酸、谷胱甘肽、牛磺酸等硫化產物。腺苷蛋氨酸已被廣泛應用于ICP、藥物性膽汁淤積、PBC、病毒性肝炎和酒精性膽汁淤積等。一般以500mg加人5%葡萄糖液500ml或250ml內靜脈滴注，2次/d，連續2～4周；后則口服同一劑量的片劑1～2個月。
    

     
    

        3. 膽維他：膽維他又名茴三硫、茴香腦三硫酮。膽維他能明顯增加肝臟谷胱甘肽水平，顯著增強谷氨酸半脫氨酸合成酶、谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽硫轉移酶活性，降低谷胱甘肽過氧化物酶活性，從而促進膽汁分泌。同時，膽維他還可通過抗氧化、促進膽固醇分解和解毒等機制，發揮肝細胞保護作用。膽維他經口服后吸收迅速，生物利用度較高，服用后15～30min起效，lh后達血藥濃度峰值。成人口服每次25mg，3次/d。 
    

     
    

    4. 門冬氨酸鉀鎂：門冬氨酸鉀鎂是鉀鹽與鎂鹽的等量混合物。在人體內門冬氨酸是草酰乙酸的前體，在三羧酸循環中起重要作用，同時也參加鳥氨酸循環，使體內的氨（NH3）與CO2結合生成尿素，這對穩定人體的內環境起一定作用。鉀離子既是細胞生存的必需物質，也是高能磷酸化合物合成和分解的催化劑。鎂離子是多種酶的激活劑，也能使血管擴張，有利于腎血流量、利尿、降低顱內壓，增加腦組織的血液循環，改善代謝，因此可以用于治療肝炎，利于肝臟疾病恢復、膽汁分泌和排泄，故臨床用于治療中毒性黃疸性肝炎。常用量為20～40ml/d，加入200～400ml 10%葡萄糖溶液中靜脈滴注。 
    

     
    

        5．肝素：肝素能有效改善血液循環，促進臟器的血液供應；能降低苷膽酸，有利于肝細胞的修復，促進肝細胞恢復功能。在內科治療肝內膽汁淤積已有臨床證明。近來有人用于治療ICP。 
    

     
    

        6. 中藥復方：根據中醫的辨證，黃疸的成因有濕熱、火盛、寒濕和淤熱等。治療上可用清熱解毒、通腑利膽、涼血活血和溫陽等方法。方劑（柴胡10g、白芍10g、茵陳15g、黑山桅10g、郁金15g、垂盆草15g、玄參15g，生大黃10g后下）有利膽退黃和降酶等功效。方解中，柴胡、白芍保護肝細胞；柴胡降低膽固醇，還有刺激內源性皮質激素分泌的作用；茵陳、郁金、生大黃促膽汁分泌；黑山桅降低血清膽紅素水平；垂盆草、玄參降低肝酶；生大黃促進腸蠕動導致輕瀉，中斷肝腸循環，還具有松弛奧狄括約肌的作用。 
    

     
    

        三、對癥治療
    

     
    

        膽汁淤積引起的瘙癢是臨床大問題，原因仍未闡明，其程度與血清或皮膚膽汁酸水平高低無明確相關性。
    

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        消膽胺：是一種陰離子交換樹脂, 能與腸道內的膽汁酸緊密結合, 形成不溶性復合體經糞便排出, 并促進膽汁酸的排泄, 從而阻斷“肝腸循環”, 降低血清中膽汁酸的濃度,減輕瘙癢癥狀。但消膽胺的結合能力是非特異性的，可與多種藥物結合,影響其他藥物吸收, 又有口腔異味、便秘等不良反應, 耐受性差，限制了其在臨床上的應用。
    

     
    

        利福平: 酶誘導劑，能增加肝微粒體酶和膽汁酸的磺化氧化作用, 從而促使致癢原物質分解代謝, 使其易于從腎臟排泄, 同時減少肝臟對膽汁酸的攝取。另一方面, 利福平激活核受體PXR, 促進細胞色素3A4 mRNA的表達, 促進疏水性膽汁酸代謝, 產生更多親水性膽汁酸和低毒化合物。利福平用法：每次150mg，2次/d，可在6周內使50%患者的瘙癢消失。盡管利福平有一定不良反應，如尿色變紅，還可出現中毒性腎損害、肝毒性，偶有溶血發生。但有報道認為利福平治療慢性膽汁淤積引起的皮膚瘙癢是安全有效的。
    

     
    

        苯巴比妥：是一種肝微粒體單加氧酶及細胞色素P450誘導劑, 可促進肝細胞微粒體和葡萄糖醛酸的結合, 促進膽紅素的代謝, 同時還具有加強膽管分泌膽汁酸的能力。
    

     
    

        阿片受體拮抗劑:內源性阿片物質與瘙癢的發病機制有關，阿片受體拮抗劑，如納美芬、納屈酮對緩解瘙癢和疲勞有效。這類藥應先小劑量使用，以免引起類似麻醉藥的戒斷作用，可逐漸提高劑量。疲勞也可緩解，但可能出現失眠。納絡酮通過與內源性阿片類物質競爭結合配體, 從而阻止其生物效應。納屈酮還可降低基質金屬蛋白酶活性和增加肝臟腺苷蛋氨酸水平起護肝作用。因為難以確定最有效、同時不良反應最小的藥物劑量，因此這類藥物只能作為治療瘙癢的三線藥物。
    

     
    

        5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑: 中樞5-HT可能參與誘發膽汁淤積性瘙癢, 選擇性5-HT受體拮抗劑昂丹司瓊能改善膽汁淤積引起的疲乏及皮膚瘙癢。但有研究認為昂丹司瓊與安慰劑相比, 對PBC引起疲乏的療效差異不明顯。有人提出5-HT抑制劑舍曲林可作為治療膽汁淤積瘙癢的一線藥物。
    

     
    

        物理療法：通過物理治療對膽汁淤積引起的皮膚瘙癢有一定療效。如血漿置換、分子吸附循環系統能清除與白蛋白結合的膽紅素、膽汁酸以及病原性毒物（藥物等抗原和自身抗體）, 可緩解瘙癢癥狀。進行光療可使脂溶性的膽紅素氧化成為一種水溶性產物雙吡咯，使其經膽汁或尿液排出, 降低血清膽汁酸水平。
    

     
    

        肝移植：有一些患者瘙癢難忍，影響生活質量，是肝移植的適應證。
    

     
    

        四、預防性治療
    

     
    

        1．骨質疏松癥：慢性膽汁淤積性疾病如PBC、PSC可加重骨質疏松癥。某些膽汁淤積性病變如移植物抗宿主反應，患者需要激素治療，從而導致骨質疏松癥緩慢加重。PBC患者發生骨質疏松癥的風險比正常人群高4倍。這些患者應從乳制品或鈣劑中補充鈣，1500mg/d，可同時補充維生素D 400～1000U/d。一項回顧性研究結果提示，激素替代療法對慢性膽汁淤積患者不僅是安全的，而且骨密度增高。另有兩項研究提示，二磷酸鹽治療PBC患者有益。其中一項研究用強的松聯合etridonate治療PBC患者1年，比單用強的松治療更能穩定骨密度。另一項為比較etridonate和氟化物療效的研究，也證實etridonate能穩定PBC患者的骨密度。但是，另一項隨機對照研究結果提示，etridonate對預防PBC患者骨質疏松癥無效。得出這種矛盾結論的原因可能與這三項研究的樣本量都較小有關，不足于對任何藥物的療效作出科學評價。而且，etridonate治療2年對骨密度的影響不到5%。現在已有更新、更強有效的二磷酸鹽制劑。
    

     
    

        2．門靜脈高壓：PBC、PSC等病程早期可能出現門靜脈高壓，表現為竇前門靜脈高壓。因此，這些患者靜脈曲張出血不一定提示必須肝移植治療。當Mayo危險指數＞4時，應排除靜脈曲張。如果發現有大的靜脈曲張，建議使用β受體阻滯劑作為基本藥物預防性治療。
    

     
    

        3．脂溶性維生素缺乏：兒童慢性膽汁淤積患者脂溶性維生素缺乏表現最明顯。維生素D缺乏可引起佝僂病和骨質疏松癥。兒童維生素E缺乏可引起神經損傷，但在成人少見。維生素A缺乏常為亞臨床性，但可能和夜盲癥有關。口服補充脂溶性維生素即可，兒童食物中補充中鏈甘油三酯對維持正常生長非常重要。當黃疸加深時，因脂肪吸收障礙可出現脂肪瀉。PSC患者由于胰腺功能不全繼發脂肪瀉，需補充胰酶。
    

        
    

        隨著分子生物學的發展, 膽汁分泌機制和膽汁淤積機制得到進一步了解, 但致病基因和藥物作用靶位仍不十分清楚。進行缺陷基因的修復和藥物靶向性治療、肝移植術是未來膽汁淤積性疾病的治療方向。
    

    
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