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                    妊娠期肝內膽汁淤積的診斷和藥物治療進展
    
                
    
                    
    來源： 《肝臟》     作者：百濟動態   瀏覽：    發布時間：2008-10-13 10:33:00
    
                
    
                
    
                
                
    
                    
    
                    
    
                    
    
                        
    
                        
                        
    
                        
      
                        
    
                    
    
                     
        妊娠期肝內膽汁淤積(ICP)是妊娠期特有的并發癥，常發生于妊娠中晚期。臨床上以皮膚瘙癢及肝內膽汁淤積的血液學指標異常，以及二者在產后迅速消失或恢復正常為特征。主要危害是引起早產、羊水胎糞污染、產時胎兒窘迫、胎死宮內等，增加圍產兒發病率及病死率。 
    

       
    

    一、流行病學特點
    

     
    

        地域性：南美的智利妊娠期肝內膽汁淤積(ICP)發病率最高（6%～15%），南美的玻利維亞和北歐的瑞典、芬蘭、波蘭等國家ICP發病率也很高，而我國長江流域的上海、成都、重慶等地也是ICP高發區（6%～10%）。種族差異：以南美Araucanian印地安混血兒發病率最高。復發性：有ICP病史的婦女再次妊娠復發率高。家族傾向性：ICP患者的母親或姐妹發病率也明顯增加。季節性變化：冬季時血清硒水平最低，ICP發病率最高；夏季時反之。
    

     
    

    二、病因
    

     
    

        妊娠期肝內膽汁淤積(ICP)的病因及發病機制尚未明了，目前有以下4種學說：以雌、孕激素發病學為主的內分泌激素學說；免疫功能失常學說；硒缺乏學說；遺傳和基因學說。國外學者提出ICP的親代遺傳符合孟德爾優勢遺傳規律，其中X連鎖遺傳不能排除。國內缺乏這方面的研究和報道。
    

     
    

    三、臨床表現
    

     
    

    1. 癥狀及體征：與非妊娠膽汁淤積一樣，妊娠期肝內膽汁淤積(ICP)患者可出現皮膚瘙癢、黃疸等癥狀。瘙癢常為首發癥狀，約80%患者在妊娠30周后發生，少數可發生在早孕時期；約20%～50%的患者出現輕度黃疸，常在瘙癢后數日至數周內（1～2周）出現；嚴重瘙癢可引起失眠、情緒改變及輕微脂肪瀉癥狀；可見皮膚抓痕。以上癥狀體征在分娩后數日內消退是ICP的特征。
    

     
    

    2. 實驗室檢查：（1）血清膽汁酸：總膽汁酸比正常孕婦高5～8倍，血清甘膽酸（CG）較正常孕婦增加10～100倍，這兩個指標是早期診斷妊娠期肝內膽汁淤積(ICP)的敏感指標。（2）血清氨基轉移酶：多數患者ALT和AST均輕至中度升高，約20%～80%患者較正常值高2～10倍，ALT較AST更敏感。（3）血清膽紅素：部分患者血清膽紅素輕至中度升高，其中直接膽紅素（DBil）升高占50%以上，而DBil/總膽紅素（TBil）比值>0.35是膽汁淤積的重要特征之一。（4）血清堿性磷酸酶（ALP）：在ICP患者中，ALP通常升高5～10倍，但與孕20周后胎盤產生的同工酶有重疊現象，對ICP的診斷價值難以確定。（5）血清銅和銅氧化酶：ICP患者血清銅和銅氧化酶水平明顯升高，可作為ICP的輔助診斷指標。
    

     
    

    四、診斷
    

     
    

    1. 診斷標準：Reyes推薦的妊娠期肝內膽汁淤積(ICP)診斷標準：（1）妊娠期間皮膚瘙癢是突出的癥狀；（2）肝功能試驗血清氨基轉移酶輕到中度升高（2～10倍），特征性的指標是血清膽汁酸濃度顯著升高，可達正常值的10～100倍，且在出現皮膚瘙癢與其他實驗室指標改變前已升高；（3）黃疸患者血清TBil及DBil升高，但TBil波動在20～85μmol/L，如TBil＞170μmol/L則可排出ICP；（4）妊娠是皮膚瘙癢、黃疸及生物化學指標異常的惟一原因；（5）患者無劇烈嘔吐、食欲不振、衰弱、精神異常或出血癥狀及腎功能衰竭表現，如出現上述癥狀則應考慮其他疾病；（6）所有癥狀、體征及生物化學指標異常在分娩后迅速消退。
    

     
    

    2. 妊娠期肝內膽汁淤積(ICP)分型：為指導臨床實踐，將ICP劃分為輕、重兩型。但尚存在爭議：（1）曹澤毅等：輕型：癥狀輕，ALT< 90U/L，無黃疸；重型：癥狀重，ALT≥90U/L，有黃疸。（2）漆洪波等：輕型：符合ICP的診斷標準：①CG< 30mg/L；②TBil< 21μmol/L；③DBil<6μmol/L；④ALT<250U/L；⑤AST<250U/L。重型：符合ICP診斷標準及以下任何一項指標：①CG≥30mg/L；②TBil≥21μmol/L；③DBil≥6μmol/L；④ALT≥250U/L；⑤AST≥250U/L。Glantz等發現膽汁酸≥40μmol/L時圍產兒不良結局明顯增加，建議將膽汁酸≥40μmol/L者劃分為重型ICP。我們認為：有下列情況之一者應為重型：（1）氨基轉移酶增高4倍以上；（2）膽汁酸增高4倍以上；（3）膽紅素升高，尤其是DBil/TBil＞0.35者；（4）既往有不明原因妊娠瘙癢及死胎死產史；（5）家族或本人有ICP病史；（6）32周以前發病者。
    

     
    

    五、處理
    

     
    

        妊娠期肝內膽汁淤積(ICP)主要危害胎兒，導致難以預測的急性胎兒窘迫及胎死宮內。治療重點在于降低圍產兒病死率；治療目的是緩解瘙癢癥狀、恢復肝功能、降低血清膽汁酸水平，以降低早產、羊水胎糞污染、胎兒窘迫、死胎的發生率，改善妊娠結局；治療原則是早期診斷、密切監護、及時治療、適時終止妊娠。
    

     
    

    1. 早期診斷：在妊娠期肝內膽汁淤積(ICP)的高發區，妊娠中晚期發生不明原因皮膚瘙癢，或有妊娠黃疸史、不明原因死胎死產史及ICP家族史者，應盡早檢查肝功能及血清膽汁酸水平，爭取早診斷。
    

     
    

    2. 密切監護：定期檢查血清膽汁酸、氨基轉移酶、膽紅素水平。由于急性胎兒窘迫無法預測，胎兒宮內情況的監護尤為重要。妊娠35周前每周一次胎心監護，35～37周起住院監護至分娩。胎動計數、臍動脈血流比值、宮縮監測、胎盤功能檢查、胎兒生物物理評分、羊水性狀監測、胎肺成熟度測定等也是胎兒監護的重要措施。
    

     
    

    3. 及時治療：綜合治療為主，包括休息及左側臥位，定時吸氧，計數胎動；補充足夠的蛋白質、維生素C和鐵劑，改善睡眠。
    

     
    

    目前治療藥物主要有：
    

        （1）熊去氧膽酸（UDCA）：通過抑制腸道對疏水性膽汁酸的重吸收而降低血清膽汁酸水平，改善瘙癢癥狀及生物化學指標，并延長孕周，但其療效及安全性還有爭議。Sentilhes等報道1例孕28周的ICP患者，口服UDCA后癥狀及血清生物化學指標明顯改善，但是胎兒仍在孕39周時死亡。有學者在用治療性隨機對照試驗評價后認為目前尚無充分依據證明UDCA能有效治療ICP，但也沒有比之更有效的藥物。雖然美國食品藥品管理局將UDCA劃為B類，但我國2005年版《中華人民共和國藥典》仍將妊娠期膽汁淤積定為禁忌證。用法：600～1000mg/d，分3～4次口服，連續14～20d為一療程，間隔14d后可給予第二個療程。
    

        （2）S-腺苷蛋氨酸：通過甲基化作用滅活雌激素，對抗雌激素引起的膽汁淤積。還可通過轉硫化作用轉化膽汁酸，保護肝細胞。長期大量服用無明顯不良反應，妊娠期使用安全。也有學者認為目前還沒有充分的依據證明它能有效改善妊娠期肝內膽汁淤積(ICP)患者的妊娠結局。用法：1000～2000mg/d, 口服或靜脈滴注，根據病情治療10～30d。
    

        （3）地塞米松：通過抑制胎兒腎上腺合成脫氫表雄酮，減少雌激素的生成。由于對孕婦代謝、免疫及胎兒神經發育有影響，現已少用，主要用于促進胎肺成熟，預防新生兒呼吸窘迫綜合征的發生。用法：9～12mg/d，分3～4次口服，7d一療程，后2d減量。
    

        （4）消膽胺：口服后不吸收的強堿性陰離子交換樹脂，能減少膽汁酸的重吸收，阻斷其腸肝循環而降低血清膽汁酸水平。用法：8～16g/d，分2～3次口服。
    

        （5）苯巴比妥：目前仍有爭議。用法：口服，60～100mg/d，連用2～3周，臨近分娩期慎用以免抑制新生兒呼吸。
    

        （6）其他：法尼醇X受體（FXR）是重要的膽汁酸代謝調節體，妊娠期肝內膽汁淤積(ICP)大鼠FXR受到抑制，給予FXR強激動劑——鵝去氧膽酸能有效恢復和增強FXR的功能，抑制膽汁酸合成、促進膽汁酸分泌，從而顯著降低血清膽汁酸水平，可能成為有前景的新型治療藥物。
    

        （7）中藥：如茵陳、川芎等降黃藥物治療妊娠期肝內膽汁淤積(ICP)有一定效果。葡萄糖、維生素C、肌苷等保肝藥物可改善肝功能。
    

        （8）產科處理：硫酸鎂20～25g/d或利托君100～200mg/d靜脈滴注可松弛子宮以預防早產，改善子宮胎盤灌注，舒張血管，改善胎兒缺氧狀況，促進胎兒生長發育。低分子右旋糖苷、丹參注射液等也有一定療效。產前孕婦每天肌肉注射維生素K1 10mg，共2～3d；產后新生兒每天肌肉注射5mg，共2～3d，以預防顱內出血。
    

     
    

    4. 適時終止妊娠：由于無特效的治療藥物及可引起不可預測的胎死宮內，適時終止妊娠是改善妊娠結局的關鍵。無黃疸患者可在足月或胎肺成熟后終止妊娠，如出現胎盤功能減退或胎兒宮內窘迫應及時終止妊娠。分娩方式以剖宮產為宜。
    

     
    

    參  考  文  獻（略）
    

     
    
                     
                    
    
                        
                    
    
                    
    
    
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                        TAG：妊娠期肝內膽汁淤積 ICP 妊娠并發癥 熊去氧膽酸 消膽胺 
    
                
    
                
                
    
                    
    
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