北京大學醫學部生理與病理生理學系徐國恒教授和北京大學第一醫院(北大醫院)內分泌科郭曉慧教授近日對經典降糖藥二甲雙胍的作用機制進行了研究，闡明了二甲雙胍抑制脂肪分解的效應是該藥降低糖尿病患者血漿游離脂肪酸水平的細胞生物學基礎，也表明脂肪組織是二甲雙胍作用的新靶點，有助于加深對二甲雙胍類降糖藥物藥理機制的理解。據悉，研究論文已發表在8月份出版的最新一期國際學術期刊《分子內分泌學雜志》上。

      徐國恒教授介紹，血漿游離脂肪酸濃度升高是誘導胰島素抵抗，進而引發2型糖尿病的主要因素。在非進食狀態下，血漿中的游離脂肪酸主要來源于脂肪組織細胞內甘油三酯的水解。在生理條件下，兒茶酚胺是體內最強的刺激脂肪分解的激素，能快速上調游離脂肪酸的水平。正常人特別是肥胖患者的脂肪組織能產生大量的腫瘤壞死因子(TNF-a)。TNF-a可緩慢而持久地刺激脂肪分解，使血漿中的游離脂肪酸增加，可引起胰島素抵抗。更嚴重的是，糖尿病患者血中的葡萄糖濃度升高，而高濃度的葡萄糖本身既可直接刺激脂肪細胞甘油三酯水解，又可進一步加強兒茶酚胺和TNF-a的甘油三酯水解作用，明顯升高血漿中的游離脂肪酸濃度。這些多重因素結合在一起，加重了胰島素抵抗和糖尿病病理過程的發生發展。

      二甲雙胍作為治療2型糖尿病經典而有效的藥物，已有近50年的臨床應用歷史。研究發現，經二甲雙胍治療的糖尿病患者血糖降低，同時伴有血漿中游離脂肪酸濃度降低；推測二甲雙胍的降血糖作用可能與其降低血漿中的游離脂肪酸濃度，從而增加胰島素的敏感性有關。然而，長期以來，人們并不清楚二甲雙胍降低血漿游離脂肪酸的細胞生物學機制。

      徐國恒教授和郭曉慧教授共同完成了這項基礎與臨床相結合的研究，探討了二甲雙胍作用的新機制。鑒于脂肪組織是體內釋放游離脂肪酸的主要來源，他們分離了大鼠原代脂肪細胞，研究了二甲雙胍對TNF-a、異丙腎上腺素、高濃度葡萄糖刺激脂肪分解的影響，并對相關機制做了探討。研究表明，二甲雙胍不僅抑制TNF-a引起的慢性脂肪分解，而且還減弱異丙腎上腺素導致的急性脂肪分解。同時，高濃度葡萄糖直接刺激的脂肪分解作用，以及高濃度葡萄糖加重TNF-a和異丙腎上腺素刺激的脂肪分解作用也明顯被二甲雙胍所抑制。已知TNF-a通過活化細胞外信號調節激酶、下調脂周包被蛋白perilipin，削弱了油滴表面的屏障作用，使脂肪酶易于接觸甘油三酯，從而引起脂肪分解增加。而二甲雙胍能阻斷TNF-a引起的細胞外信號調節激酶的活化和perilipin的下調，這可能是二甲雙胍抑制TNF-a刺激的脂肪分解的分子機制。

      徐國恒教授的實驗室目前正在研究阿司匹林、地塞米松等幾種常用藥物對脂肪細胞甘油三酯水解的影響，以期深入了解這些經典藥物新的作用靶點和藥理作用。