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希羅達(dá)(卡培他濱)的作用機(jī)理
來源: 百濟(jì)藥房藥訊 作者:百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽:
發(fā)布時(shí)間:2009/11/30 3:05:00
希羅達(dá)
®(
卡培他濱
)研發(fā)的原理
●? 5-Fu濃度在
腫瘤
組織內(nèi)高度集中地提高抗腫瘤活性及病人的耐受性
●? 可實(shí)行便利的口服習(xí)慣;
——滿足病人偏愛口服的習(xí)慣
——避免靜脈化療的并發(fā)癥
——與持續(xù)輸注5-Fu的機(jī)制相似
——不會(huì)導(dǎo)致
脫發(fā)
希羅達(dá)®(卡培他濱)的特點(diǎn)
希羅達(dá)®(卡培他濱)是第一個(gè)新型的口服氟脲嘧啶制劑,開發(fā)目的是模擬5-FU持續(xù)輸注療法并可優(yōu)先在腫瘤組織內(nèi)產(chǎn)生5-FU。希羅達(dá)®(卡培他濱)腫瘤內(nèi)選擇性激活作用是通過對腫瘤組織內(nèi)胸苷磷酸化酶(TP)的利用得以實(shí)現(xiàn)的,腫瘤組織中的TP濃度高于正常組織1 。口服希羅達(dá)®(卡培他濱)使長期持續(xù)每日用藥成為可能,其效果類似于5-FU的持續(xù)輸注,但無中心靜脈通道的并發(fā)癥和不便。另外,希羅達(dá)®(卡培他濱)提供了一種方便的門診口服療法,與靜脈療法相比,可被大部分病人接受。
希羅達(dá)®(卡培他濱)的作用機(jī)理
希羅達(dá)®(卡培他濱)的酶激活
希羅達(dá)®(卡培他濱)和它的中間代謝產(chǎn)物5’-脫氧-5-氟胞苷(5’-DFCR)和5’-脫氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)只有在轉(zhuǎn)化為5-FU后才有細(xì)胞毒活性, 共通過3級(jí)酶鏈反應(yīng)轉(zhuǎn)變成具細(xì)胞毒性的代謝1。
在快速和幾乎完全地被吸收以后,希羅達(dá)®(卡培他濱)在肝臟內(nèi)被羧酸酯酶水解為5’-DFCR,下一步在肝和/或腫瘤組織內(nèi)進(jìn)行,由胞苷脫氨酶將5’-DFCR 轉(zhuǎn)變成5’-DFUR,第3步也是最后步驟,在TP 的作用下轉(zhuǎn)為5-FU,而TP在腫瘤組織內(nèi)的活性高于正常組織,從而使希羅達(dá)®(卡培他濱)能被腫瘤選擇性激活
人體正常組織的TP活性
在Miwa 及其同事進(jìn)行的研究中,對希羅達(dá)®(卡培他濱)轉(zhuǎn)化為5-FU的過程中涉及的三個(gè)酶(胞苷脫氨酶、羧酸酯酶和TP)進(jìn)行了檢測1 。每個(gè)病例均提取了正常和腫瘤組織。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在
乳腺癌
、
胃癌
、
結(jié)直腸癌
、子
宮頸癌
、子宮癌、
腎癌
、
膀胱癌
、
甲狀腺癌
和
卵巢癌
病人中,同一個(gè)體腫瘤組織的TP活性顯著高于正常組織。研究同時(shí)顯示,羧酸酯酶幾乎只存在于肝內(nèi),正常組織和腫瘤內(nèi)的活性差異很小。而腫瘤組織和肝內(nèi)的胞苷脫氨酶活性高于腫瘤細(xì)胞周圍的正常組織。
希羅達(dá)®(卡培他濱)的腫瘤選擇性
人體給予希羅達(dá)®(卡培他濱)或5-FU 后5-FU的平均比值
希羅達(dá)®(卡培他濱)的腫瘤選擇性和腫瘤組織內(nèi)的優(yōu)先活化由一項(xiàng)藥效學(xué)研究的‘原則性試驗(yàn)’所證實(shí)1。該研究包括19例結(jié)直腸癌病(CRC)病人,在腫瘤切除前給予希羅達(dá)®(卡培他濱) 1,250mg/m
2
一天兩次,持續(xù)5-7 天。通過與5-FU i.v.(500mg/m
2
間斷給藥或 1,000mg/m
2
24小時(shí)持續(xù)輸注)的回顧性比較,觀察希羅達(dá)®(卡培他濱)的腫瘤選擇性2。給予希羅達(dá)®(卡培他濱)后原發(fā)腫瘤組織內(nèi)的5-FU濃度是鄰近正常組織的3倍(p=0.002)。 同樣,腫瘤組織內(nèi)的 5-FU 濃度是血漿內(nèi)的21倍,這些結(jié)果證實(shí)了希羅達(dá)®(卡培他濱)的腫瘤選擇性。相反,給予5-FU后,腫瘤:正常組織、正常組織:血漿和腫瘤:血漿的比值均接近1,未顯示出腫瘤選擇性。
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