卡培他濱(希羅達(dá))+奧沙利鉑為早期結(jié)腸癌治療新標(biāo)準(zhǔn)

    本屆歐洲癌癥大會(huì)暨歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ECCO15-ESMO34）大會(huì)公布的NO16968｛XELOXA［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］｝研究結(jié)果顯示：與常規(guī)靜脈注射化療藥物5- 氟尿嘧啶/亞葉酸（5-FU/LV）相比，XELOX［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］顯著延長(zhǎng)患者無病生存期，治療結(jié)腸癌，并成為早期結(jié)腸癌輔助治療的新標(biāo)準(zhǔn)。 

    在本屆ECCO/ESMO大會(huì)上，備受臨床醫(yī)生關(guān)注的國(guó)際Ⅲ 期NO16968 研究｛XELOXA［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］｝的結(jié)果公布：平均隨訪57個(gè)月的結(jié)果顯示，與常規(guī)靜脈注射化療藥物5-FU/LV（FOLFOX 方案）相比，術(shù)后口服卡培他濱（希羅達(dá)）聯(lián)合靜脈滴注奧沙利鉑（即XELOX方案）治療，可顯著延長(zhǎng)Ⅲ期結(jié)腸癌患者的無病生存期，總生存率也顯現(xiàn)出升高趨勢(shì)。
    NO16968 研究結(jié)果證實(shí)，在結(jié)腸癌輔助化療領(lǐng)域，XELOX［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］ 可以作為標(biāo)準(zhǔn)FOLFOX 方案的替代，成為結(jié)腸癌新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
    在歐洲，結(jié)直腸癌是第二大常見腫瘤致死原因，在全球是第三大常見腫瘤。全球每年約確診100 萬例新發(fā)結(jié)直腸癌。本研究結(jié)果的公布，無疑為結(jié)腸癌患者帶來了福音，使他們多了一個(gè)更、和更便利的治療選擇。

NO16968研究背景
    NO16968 研究（XELOXA）是一項(xiàng)評(píng)價(jià)口服卡培他濱（希羅達(dá)）聯(lián)合靜脈滴注奧沙利鉑（XELOX）與5-FU/LV 作為Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后輔助治療療效的開放性、隨機(jī)、Ⅲ 期臨床研究。
    在2002 年計(jì)劃立項(xiàng)本研究時(shí)，無論是梅奧（Mayo）還是羅茲韋爾帕克（Roswell Park）方案，結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療均是靜脈注射5-FU/LV。當(dāng)時(shí)，基于比較卡培他濱（希羅達(dá)）與Mayo方案在Ⅲ期可切除結(jié)腸癌輔助治療中作用的Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)——X-ACT 研究的初步結(jié)果證實(shí)，卡培他濱（希羅達(dá)）治療Ⅲ期結(jié)腸癌至少與5-FU/LV 等效。兩項(xiàng)觀察在5-FU/LV 基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑治療Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌的大型研究（NSABP C-07 和MOSAIC）也正在進(jìn)行之中。
    為了觀察口服氟嘧啶類聯(lián)合奧沙利鉑治療Ⅲ期結(jié)腸癌的療效，基于X-ACT 研究結(jié)果，研究者選擇了卡培他濱（希羅達(dá)）與奧沙利鉑聯(lián)合治療與標(biāo)準(zhǔn)方案(靜注5-FU/LV) 進(jìn)行比較（NO16968，XELOXA 研究）。XELOXA［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］ 研究也因此成為與NSABP C-07 和MOSAIC 同時(shí)進(jìn)行的、第3 項(xiàng)觀察奧沙利鉑在結(jié)腸癌輔助治療中作用的研究。與NSABP C-07 研究及MOSAIC 研究（納入了Ⅱ 期和Ⅲ 期結(jié)腸癌患者）不同的是，XELOXA［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］研究?jī)H納入了Ⅲ期結(jié)腸癌患者。

NO16968研究設(shè)計(jì)
    NO16968 研究共納入1886 例Ⅲ 期結(jié)腸癌患者，在29 個(gè)國(guó)家的226 個(gè)研究中心同時(shí)開展，中國(guó)亦有11 個(gè)中心參加。該研究的主要終點(diǎn)是觀察XELOX ［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］方案在延長(zhǎng)患者無病生存期（DFS）方面是否優(yōu)于5-FU/LV，次要終點(diǎn)包括對(duì)總生存期（OS）、性和服藥方便性的評(píng)價(jià)。
    治療方案：944 例接受XELOX 方案（卡培他濱1000 mg/m²，2 次/日，d_1-14；奧沙利鉑130 mg/m² d₁，每3 周1 次，8周期）治療，942 例接受靜注5-FU/LV 治療（Mayo 方案n=664； Roswell Park 方案n=278），共治療6 個(gè)月。

NO16968研究結(jié)果

    研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。平均隨訪57個(gè)月的意向治療（ITT）人群分析結(jié)果顯示，XELOX［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］治療組達(dá)到主要終點(diǎn)DFS比例顯著高于5-FU/LV治療組[危險(xiǎn)比（HR）=0.80，95%可信區(qū)間（CI）：0.69~0.93，P=0.0045]，其中3年DFS提高4.5%，4年DFS提高6.1%，5年DFS提高了6.3%（圖1），這表明，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，患者的受益逐漸增加。
    不同分層的DFS結(jié)果顯示，與淋巴結(jié)數(shù)量為4的患者相比，淋巴結(jié)數(shù)量為3的患者治療獲益（圖2）。XELOX［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］治療組的次要終點(diǎn)總生存率（OS）有的趨勢(shì)，5年OS提高了3.4%（HR=0.87，95%CI：0.72~1.05，P=0.1486，圖3），進(jìn)一步的結(jié)果正在隨訪中。
    隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，XELOX［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］組的獲益可能會(huì)逐漸變得顯著。在這方面，MOSAIC試驗(yàn)可以給我們一些啟示。從MOSAIC試驗(yàn)的OS曲線來看，F(xiàn)OLFOX-4方案的OS獲益是逐漸顯現(xiàn)的，尤其在隨訪5年后，F(xiàn)OLFOX-4方案和5-FU/LV方案在OS獲益方面差距逐漸拉大，使用FOLFOX-4方案的患者的6年總生存比例顯著高于使用5-FU/LV方案的患者。由于MOSAIC試驗(yàn)的中位隨訪時(shí)間目前已經(jīng)達(dá)81.9個(gè)月，而NO16968試驗(yàn)?zāi)壳暗闹形浑S訪時(shí)間只有57.1個(gè)月，因此隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，NO16968試驗(yàn)中XELOX［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］組患者出現(xiàn)顯著的OS獲益是值得期待的。
    此外，剔除所有非癌癥相關(guān)死亡后，XELOX［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］組的無復(fù)發(fā)生存率（RFS）也顯著提高（HR=0.78，95%CI：0.67~0.92，P=0.0024），其中3年RFS提高4.6%（XELOX組為72.1%，5-FU/LV組為67.5%），4年RFS提高6.4%（XELOX組為69.7%，5-FU/LV組為63.3%），5年RFS提高了6.9%（XELOX組為67.8%，5-FU/LV組為60.9%）。
    與5-FU/LV治療相比，XELOX［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］治療顯示出的性和耐受性，尤其是大大降低了骨髓抑制的毒性反應(yīng)，而手足綜合征發(fā)生率增加是可以通過調(diào)整劑量和對(duì)癥治療來控制的。

NO16968研究的意義
    長(zhǎng)期以來，作為結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，F(xiàn)OLFOX方案廣泛應(yīng)用于臨床，但問題也接踵而來。首先，靜脈持續(xù)灌注5-FU容易造成靜脈炎，置入中心靜脈導(dǎo)管（PICC）雖然可以避免化療造成的靜脈損傷，但置管的不便和風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)影響化療的順利進(jìn)行。此外，F(xiàn)OLFOX方案中的5-FU需要化療泵持續(xù)灌注以及每2周1次的住院治療，既帶來了不便，又增加了費(fèi)用，因此很多患者不能堅(jiān)持6個(gè)月12周期的標(biāo)準(zhǔn)FOLFOX方案化療，從而影響了療效。
    X-ACT 試驗(yàn)證實(shí)，在結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療中，卡培他濱可替代5-FU，但更令人關(guān)心的是，卡培他濱（希羅達(dá)）聯(lián)合奧沙利鉑的XELOX 方案是否可以對(duì)FOLFOX 的金標(biāo)準(zhǔn)提出挑戰(zhàn)。此次ECCO/ ESMO大會(huì)上公布的重要研究——NO16968｛XELOXA［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］｝回答了這一問題：卡培他濱（希羅達(dá)）聯(lián)合奧沙利鉑輔助治療的療效與FOLFOX一致，而且可帶來的性。這一結(jié)果為XELOX［卡培他濱（希羅達(dá)）＋奧沙利鉑］ 方案成為新的結(jié)腸癌輔助化療標(biāo)準(zhǔn)方案提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。
    基于以上研究結(jié)果，卡培他濱（希羅達(dá)）聯(lián)合奧沙利鉑方案可以作為早期結(jié)腸癌患者輔助治療新的標(biāo)準(zhǔn)方案。

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