導(dǎo)讀：結(jié)腸癌和直腸癌總稱大腸癌，在環(huán)境或遺傳等多種致癌因素作用下發(fā)生的惡性病變預(yù)后不良，是常見的消化道惡性腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)我國屬于低發(fā)區(qū)，但近年有上升趨勢。因此，做好教育宣傳，是預(yù)防結(jié)直腸癌的最佳方法。中西醫(yī)結(jié)合治療相互相承，中醫(yī)不僅可彌補(bǔ)西醫(yī)治療的不足，還可從整體出發(fā)，辨證施治，抑制癌細(xì)胞生長及增殖，控制擴(kuò)散轉(zhuǎn)移癥狀，與其他療法聯(lián)合應(yīng)用還可提高療效。

腫瘤生物免疫治療——研究進(jìn)展


復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療進(jìn)展
作者：李進(jìn)　復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 2007-7-30
結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)的高發(fā)惡性腫瘤之一，也是全球癌癥導(dǎo)致死亡的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)病率在全球范圍內(nèi)位于惡性腫瘤第三位，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)已經(jīng)上升為第二位。目前，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌主要的治療手段是化療，已有的研究證實(shí)，與最佳支持治療相比，化療能夠延長患者的生存期，并改善生活質(zhì)量。接受傳統(tǒng)化療的患者中位生存期大約為7.5-12月，新一代化療藥物的聯(lián)合使用可使中位生存期延長到20個月。相對于接受BSC患者生存期僅3-5月而言，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌接受化療已經(jīng)達(dá)成共識，而標(biāo)準(zhǔn)的化療方案也逐漸明朗。除了對細(xì)胞毒性藥物進(jìn)一步研究外，近年來還研究了小分子靶向藥物和單克隆抗體在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的應(yīng)用，得到了許多令人鼓舞的新研究成果。特別是近來應(yīng)用單克隆抗體與化療聯(lián)合方案可使中位生存期延長到30個月以上，這是結(jié)直腸癌治療史上了不起的進(jìn)步。本文就近年來晚期大腸癌的化療進(jìn)展作一綜述。
1． 氟尿嘧啶及其衍生物
幾十年來，氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）一直是結(jié)直腸癌治療最主要的藥物，通過與亞葉酸鈣聯(lián)合用藥可以明顯提高療效。在晚期結(jié)直腸癌患者中，5-FU與CF的治療到目前仍然是晚期結(jié)直腸癌的基礎(chǔ)治療，單獨(dú)應(yīng)用有效率大約在20%左右，并使中位生存期從最佳支持的大約6個月延長至11個月。de Gramont采用部分連續(xù)靜脈滴注5-FU的方式（5-FU 400 mg/m2靜注+CF 200 mg/m2 靜滴，繼之以5-FU 600 mg/m2 22小時(shí)持續(xù)靜滴第1，2天），除了手足綜合征的發(fā)生率有增加外，血液系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)毒性反應(yīng)明顯減少。鑒于持續(xù)靜滴的優(yōu)越性，de Gramont后來又對其方案進(jìn)行了改良，取消了第2天5-FU靜注及CF的靜滴，增加第1天CF用量，以及增加持續(xù)兩天滴注的5-FU量。最近有趨勢將5-FU全部采用持續(xù)靜滴，如AIO方案為CF 500 mg/m2 2小時(shí)靜滴，隨后5-FU (2.6 g/m2) 持續(xù)靜滴24 小時(shí)，每周一次（6次/8周），中位生存期達(dá)到16.9個月，比以往的Mayo方案延長了近6個月。因此，2007年版的NCCN指南中，Mayo方案為代表的靜脈推注5-FU的方式已不推薦在臨床上使用。
1998年,卡培他濱應(yīng)用于臨床，其機(jī)理模擬了靜脈持續(xù)滴注5-FU的藥動學(xué)。卡培他濱經(jīng)口服吸收，是一種經(jīng)過３步酶代謝后轉(zhuǎn)化為5-FU的前體藥物。卡培他濱的不良反應(yīng)與長時(shí)間持續(xù)靜滴5-FU時(shí)相似，手足綜合征更為突出，但中性白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯減少。有２項(xiàng)對卡培他濱與Mayo方案進(jìn)行比較的隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)告表明，接受卡培他濱治療的患者客觀有效率（有效率）有中等程度的提高（19%～25%對15%），兩種治療方案的總生存期中位數(shù)相似（12～13個月）。接受靜脈使用5-FU方案治療的患者更可能發(fā)生口腔潰瘍和骨髓抑制，而被分配接受卡培他濱治療患者的手足綜合征發(fā)生率升高。后來的研究發(fā)現(xiàn)，從治療療效和生存方面來說，卡培他濱與de Gramont方案基本相同。 
替加氟/尿嘧啶（優(yōu)福定，UFT）由于高效低毒、應(yīng)用方便的特點(diǎn)在近期又引起了重視，Popa等在2005年ASCO大會交流了其主持的 III期臨床研究。該研究入組了58例75歲以上的結(jié)直腸癌患者，平均年齡81歲，口服優(yōu)福定100 mg/m2 和CF 30 mg，每8小時(shí)一次，28天，休息 7 天。在毒性反應(yīng)上，該方案非常輕微。CR: 2例(3.5%), PR: 9例(15.5%)。中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為19 周，總生存時(shí)間為11.8月。作者認(rèn)為優(yōu)福定聯(lián)合CF的口服方案，對老年結(jié)直腸癌患者很安全，而且療效與靜脈應(yīng)用5FU/CF 相近。
S-1是一種新型的氟嘧啶衍生物口服抗癌藥，它包括替加氟及兩個調(diào)節(jié)劑：吉美嘧啶和奧替拉西。CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-FU的分解代謝。CDHP有助于長時(shí)間維持血中和腫瘤組織中5-FU有效濃度，從而取得與5-FU持續(xù)靜脈輸注類似的療效。Oxo能夠阻斷5-FU的磷酸化。口服給藥之后，Oxo在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-FU在胃腸道的分布，進(jìn)而降低5-FU毒性的作用這種正處于開發(fā)中的藥物可提高口服氟嘧啶制劑的臨床優(yōu)點(diǎn)，并改善其胃腸毒性的缺點(diǎn)。S1一線化療對晚期結(jié)直腸癌進(jìn)行臨床II期臨床研究顯示：應(yīng)用S1劑量40 mg/m2，每天2次，給藥二周休息二周，在63名中，緩解率為35.5%。38名患者參加了另一項(xiàng)研究，緩解率為39.5%。S1單藥治療能獲得35%以上的近期療效是一個值得關(guān)注的成果，在我科進(jìn)行的S1聯(lián)合奧沙利鉑方案治療晚期結(jié)直腸癌的I期臨床試驗(yàn)顯示了良好的治療效果，毒副反應(yīng)可以耐受，II期臨床試驗(yàn)即將開始，期待得到滿意的療效。
2．伊立替康
伊立替康（irinotecan，CPT-11）是喜樹堿的半合成衍生物，通過與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ｉ相互作用而起細(xì)胞毒作用。伊立替康是近年來發(fā)現(xiàn)的對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有非常明顯治療作用的化療藥物之一。
伊立替康聯(lián)合5-FU/CF治療晚期結(jié)直腸癌的研究是在有明確的二線治療結(jié)果的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，兩項(xiàng)隨機(jī)分組臨床研究結(jié)果顯示，伊立替康單藥用于5-FU治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，中位總生存時(shí)間比最佳支持治療提高2～3月。這些試驗(yàn)包括Saltz的臨床試驗(yàn)、Douillard（V303試驗(yàn)），比較了CF/5-FU +/-伊立替康作為一線治療晚期結(jié)直腸癌的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不管是Slatz的靜注5-FU的方式，還是Douillard的持續(xù)靜滴5-FU的方式，有效率、中位無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間的差距均有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基于這些研究, 依立替康/5-FU/LV (IFL) 方案首先在美國被批準(zhǔn)作為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。
在Saltz所做的臨床研究中，病人接受標(biāo)準(zhǔn)的靜脈注射方式的5-FU/LV聯(lián)合依立替康，并與5-FU/LV對照, IFL組的病人具有更長的總存時(shí)間,中位的14.8個月比12.6個月（p =0.04）；無疾病生存也比對照組長，中位7個月比4.3個月（p =0 .004）。 Douillard等用伊立替康聯(lián)合5-FU靜注和靜滴(de Gramont方案)用于一線治療晚期結(jié)直腸癌獲得了很好的效果，有效率41%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為6.7月，中位總生存時(shí)間為17.4個月；對照組應(yīng)用CF/5-FU方案有效率23%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為4.4個月，中位總生存時(shí)間為4.1個月。顯示伊立替康聯(lián)合CF/5-FU在生存期方面的優(yōu)勢。
在臨床研究EORTC 40 986試驗(yàn)中，Köhne采用持續(xù)靜脈滴注CF/5-FU的AIO方案（每周方案）聯(lián)合伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌，研究分為兩組，試驗(yàn)組為伊立替康 80 mg/m2+CF/5-FU，對照組為CF/5-FU，入組患者數(shù)為試驗(yàn)組179人，對照組188人，試驗(yàn)觀察終點(diǎn)為無進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間，試驗(yàn)結(jié)果為試驗(yàn)組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為8.8月，對照組6.3月（p＝0.0001），試驗(yàn)組中位總生存時(shí)間為20.1月，對照組為16.9月（p=0.2779）。這個試驗(yàn)說明含伊立替康的單周聯(lián)合方案能夠明顯延長患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間。雖然在總生存時(shí)間的差異上沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮到兩組患者數(shù)均不足200人，如果增加入組患者數(shù)，有可能會出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差距。另一方面也說明，改良的5-FU輸注方法（5-FU 2 g/m2+ CF 500 mg/m2）明顯提高了療效，延長了中位生存期。考慮到靜脈持續(xù)滴注5-FU的方式優(yōu)于靜脈注射，目前均普遍采用FOLFIRI方案替代了靜脈注射方式的IFL方案。
3．奧沙利鉑
奧沙利鉑(oxaliplatin, OXA)在晚期結(jié)直腸癌的治療療效已經(jīng)基本得到肯定，特別是聯(lián)合應(yīng)用5-FU/CF后,療效更是得到明顯提高。de Gramont、Giachetta、Grothey的研究已經(jīng)證實(shí)，奧沙利鉑+CF/5-FU的聯(lián)合化療方案與CF/5-FU的聯(lián)合化療相比較，能夠增加有效率，延長患者的無病生存，提高無進(jìn)展生存時(shí)間，改善患者的生存質(zhì)量，但這幾項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，在延長患者總生存時(shí)間的差異上無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。de Gramont 等比較奧沙利鉑聯(lián)合CF/5-FU2（FOLFOX4）與單用CF/5-FU2的療效，有效率分別為50%和22%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為9.0個月和6.2個月，顯示奧沙利鉑聯(lián)合方案組明顯優(yōu)于對照組，雖然總生存時(shí)間比對照組有延長（16.2個月比14.7個月），但統(tǒng)計(jì)學(xué)無顯著性（P=0.12）。Grothey等報(bào)道了奧沙利鉑+CF/5-FU2的隨機(jī)臨床試驗(yàn), 聯(lián)合方案采用FOLFOX方案，對照組單用CF/5-FU。聯(lián)合治療組的有效率和無進(jìn)展生存時(shí)間均優(yōu)于對照組（49%和22%）和（7.8個月和5.3個月）。同樣，總生存時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義（19.7個月和16.1個月，P=0.17）。盡管沒有生存優(yōu)勢，但奧沙利鉑在5-FU/LV的基礎(chǔ)上提高了療效和無進(jìn)展生存時(shí)間，使得奧沙利鉑于2000被FDA推薦應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌一線治療。
2005年ASCO年會上Pitot 主持的N9841的研究對比了伊立替康單藥與FOLFOX4治療5-FU治療失敗的患者。結(jié)果顯示，雖然FOLFOX4顯示出療效上的優(yōu)勢（15%：27%；P<0.01），伊立替康單藥在中位生存時(shí)間上略好，但二組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（14.7個月比13.5個月；P=0.63）。德國Schalhorn代表FIRE發(fā)表了另外一項(xiàng)研究的結(jié)果，比較IROX和FOLFIRI一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床效果。這項(xiàng)隨機(jī)III期交叉研究在56個中心共有488例患者隨機(jī)入組FOLFIRI組與IROX組，疾病進(jìn)展后進(jìn)入另一組。有299例患者可進(jìn)行療效評價(jià)，F(xiàn)OLFIRI組157例，IROX組142例。有效率分別為46%（CR8%）和50%（CR8%）；SD分別為47%和33%。中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為8.7個月和7.3個月 (p=0.15)，中位總生存時(shí)間分別為21.1個月和18.6個月 (p=0.23)。毒性導(dǎo)致的治療停止分別為8.5%和16.5%，60天死亡率分別為5.5%和3.4%。FOLFIRI和IROX療效相似，毒性也相似。
4．三藥聯(lián)合與二藥聯(lián)合的比較
2006年ASCO大會上Falcone 主持的GONO研究的結(jié)果的報(bào)告。該研究比較了伊立替康，奧沙利鉑及 5FU/LV (FOLFOXIRI) 三藥聯(lián)合方案與伊立替康＋5FU/LV (FOLFIRI)的兩藥聯(lián)合方案作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療的有效率及對生存的影響。244例初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為FOLFIRI 組及FOLFOXIRI 組，均為雙周方案，直至疾病進(jìn)展，F(xiàn)OLFIRI方案進(jìn)展的病人推薦用FOLFOX。FOLFOXIRI 組的主要毒性發(fā)生率高于FOLFIRI，近期療效也高于FOLFIRI 組。FOLFIRI組 CR 6%，PR 35%，有效率 41%；FOLFOXIRI 組CR 8%, PR /58%，有效率 41%（p=0.0002）。FOLFOXIRI 組化療后可行轉(zhuǎn)移灶根治性切除的比例比FOLFIRI 組高(所有244例病例：FOLFOXIRI 組/FOLFIRI 組＝14% / 6%, p=0.05。 中位隨訪15.2個月時(shí)， FOLFIRI 組/FOLFOXIRI 組分別有112 和 104 例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中各有81 及 65 例患者死亡。FOLFOXIRI 組死亡患者的無進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間比FOLFIRI 組有明顯改善 (中位無進(jìn)展生存時(shí)間 9.8 /6.9 月, HR: 0.63, p=0.0006; 中位總生存時(shí)間 22.6 / 16.7月, HR:0.70, p=0.032)。結(jié)果表明FOLFOXIRI 方案能顯著提高有效率、轉(zhuǎn)移灶的根治性切除率、無進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間，并且毒性反應(yīng)可以控制。對于體質(zhì)好，有希望通過接受強(qiáng)力化療縮小病灶進(jìn)行手術(shù)的病人可以推薦使用。
5．序貫治療
奧沙利鉑和伊立替康對治療晚期結(jié)直腸癌均有良好的療效，為了研究這兩種藥物聯(lián)合方案序貫應(yīng)用的效果，確定哪一種方案的優(yōu)先應(yīng)用更有利為目的設(shè)計(jì)了GERCOR試驗(yàn)。試驗(yàn)的設(shè)計(jì)思路主要為先用FOLFIRI，為伊立替康+簡化的LV/5-FU2，到疾病進(jìn)展；換用FOLFOX6，為奧沙利鉑+簡化的LV/5-FU2，直至疾病進(jìn)展；即伊立替康-奧沙利鉑組；另外一組的病人則采用相反的順序，即奧沙利鉑-伊立替康組。試驗(yàn)結(jié)果顯示，伊立替康-奧沙利鉑組的中位生存期為21.5個月，奧沙利鉑-伊立替康組為20.6個月。在具體的臨床實(shí)踐中，以上兩種化療藥物聯(lián)合方案的用藥順序并無定論。初始治療的選擇可能取決于特定病人的具體情況。考慮到可能的神經(jīng)毒性反應(yīng)，對于已患有基礎(chǔ)神經(jīng)病變的病人，應(yīng)選擇以伊立替康為主的聯(lián)合方案。而對于有基礎(chǔ)腸道功能障礙的病人，特別是術(shù)后腸功能紊亂的病人，則應(yīng)以奧沙利鉑為主的聯(lián)合方案更為安全。一項(xiàng)對七個III 期臨床試驗(yàn)的綜合分析發(fā)現(xiàn)，晚期結(jié)直腸癌患者的總生存與病人接受這三種藥品的比例有關(guān)。因此，應(yīng)創(chuàng)造條件能使病人接受包括這三種藥物的抗腫瘤治療。
6．間歇性治療
近年來，隨著治療結(jié)直腸癌有效的藥物的不斷出現(xiàn)，晚期結(jié)直腸癌的中位生存期已達(dá)兩年以上。但仍然存在一些問題，例如怎樣設(shè)定這些藥物或者方案的合理使用順序才能帶來最大的生存益處；在不斷化療延長生存期的同時(shí)如何保證病人的生活質(zhì)量等。由此，個體化可持續(xù)治療的概念應(yīng)運(yùn)而生，向傳統(tǒng)的一線治療、治療失敗后再行解救治療的方式發(fā)出挑戰(zhàn)。
打打停停的治療方式能降低毒副反應(yīng)、提高患者的生存質(zhì)量且不降低患者的總生存期。既往5-FU為基礎(chǔ)的化療方案常常是一直使用至病情進(jìn)展或毒性不能耐受。然而新藥的出現(xiàn)改變了這種現(xiàn)象。眾所周知，累積一定劑量的奧沙利鉑常可造成嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，而伊立替康可導(dǎo)致嚴(yán)重的腹瀉，這些毒性在停藥后大多可以恢復(fù)。因此治療－休息－再治療或者誘導(dǎo)－維持或暫停－再誘導(dǎo)的方式可能可以降低這些毒副反應(yīng)，提高病人的耐受性及生活質(zhì)量。這種想法在OPTIMAX試驗(yàn)中得到證實(shí)。針對奧沙利鉑的外周神經(jīng)毒性，de Gramont設(shè)計(jì)了OPTIMOX1方案，通過打打停停的方法減少奧沙利鉑的外周神經(jīng)毒性。后來，de Gramont領(lǐng)導(dǎo)的小組又設(shè)計(jì)了OPTIMOX2，與OPTIMOX1進(jìn)行對比研究。2006年ASCO大會上Maindrault-Goebel代表這個小組報(bào)道了這項(xiàng)大規(guī)模的Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)共有387例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸患者隨機(jī)入組。其中187例入OPTIMOX1組（FOLFOX 7×6 cycles→LV5Fu直至疾病進(jìn)展，進(jìn)展后再用FOLFOX 7方案）；200例入OPTIMOX2組（FOLFOX 7×6 cycles后暫停化療，直至腫瘤進(jìn)展至治療前大小時(shí)再用FOLFOX 7方案）。結(jié)果，有效率分別為56%（CR 2%, PR 54%）和53%（CR 2%, PR 51%）；中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為36周和28 周 (p=0.01),中位疾病控制時(shí)間(DDC)分別為41周和36周（p=0.17）。結(jié)果顯示兩組療效無明顯差異，但LV5Fu的維持治療能夠提高無進(jìn)展生存時(shí)間，而將近6個月的化療間歇所帶來的生活質(zhì)量的提高幾乎與維持治療在DDC方面的輕微優(yōu)勢相抵。
在FOLFIRI方案的療效得到肯定的前提下，Labianca在2006年ASCO大會上又對其主持的一項(xiàng)有關(guān)間歇或持續(xù)使用FOLFIRI方案的多中心臨床研究加以了報(bào)道。總共336例來自27個中心的晚期大腸癌患者隨機(jī)分為間歇FOLFIRI組（用藥二個月休息二個月）和持續(xù)FOLFIRI組。有效率分別為29%和35%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為8.8個月和7.3個月。中位隨訪期27個月,總生存時(shí)間兩組分別為16.9 個月和17.6 個月。化療期間兩組毒性相似，根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)的3-4度毒性：中性粒細(xì)胞減少占12%, 腹瀉占11%,惡心嘔吐占4%，乏力占3%。結(jié)果顯示，間歇FOLFIRI方案與持續(xù)FOLFIRI方案相比，在改善生存方面相似，但減少了化療帶來的不適及治療費(fèi)用。
7．未來發(fā)展方向
在5-FU基礎(chǔ)上加用細(xì)胞毒藥物療法的臨床應(yīng)用和分子靶向藥物的開發(fā)，在短短的幾年中使晚期結(jié)直腸癌的治療取得了巨大進(jìn)步。晚期結(jié)直腸癌患者的預(yù)期壽命中位數(shù)，在最佳支持治療時(shí)不超過6月，使用5-FU加CF聯(lián)合治療時(shí)可延長至10～12個月，而在應(yīng)用5-FU/CF的基礎(chǔ)上加用伊立替康或奧沙利鉑時(shí)，生存期中位數(shù)可提高到14～16個月。2007年ASCO會議上Crystal 和 EPIC試驗(yàn)報(bào)告證明，聯(lián)合愛必妥，生存期可以進(jìn)一步延長至33個月以上。在不遠(yuǎn)的將來，隨著更多新型靶向藥物的應(yīng)用，療效會得到進(jìn)一步的提高，必將給結(jié)直腸癌的治療帶來了新的希望。
晚期結(jié)直腸癌患者可能的多種治療選擇及相對較長的中位生存期使得個體化治療顯得至關(guān)重要。既要延長生存又要保證生活質(zhì)量需要我們做到：治療中需要給病人一定的休息及恢復(fù)期，既往治療失敗的藥物后續(xù)治療中仍然可以再利用等。放棄傳統(tǒng)的思維模式，實(shí)現(xiàn)個體化持續(xù)性治療將給晚期結(jié)直腸癌患者帶來新的福音。
 
參考文獻(xiàn)（略）



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