導讀：腎癌研究與治療的新進展？2014年美國臨床腫瘤學會生殖泌尿腫瘤研討會（2014ASCO-GU）近日在舊金山召開。本次研討會涉及泌尿生殖系統各部位的多項研究，其中與腎癌相關的亮點主要集中在基因研究、新的靶向治療藥物及預后模型的建立等多方面，尤其是有關較難處理的轉移性腎癌（mRCC）研究占了很大比重。下面由四川大學華西醫院的魏強教授結合2014ASCO-GU的相關內容總結概述腎癌基因研究與治療的最新進展。

　　基因研究

　　科學家們將分子分析技術應用于腎細胞癌（RCC）的基礎研究中，已發現與RCC發生和進展相關的眾多調控通路改變。

　　美國國立衛生研究院（NIH）資助的一項研究，對400例腎透明細胞癌患者的病理特征、基因組改變、DNA甲基化譜、RNA和蛋白組特征進行分析，發現了19個有意義的基因突變，VHL/HIF、PI3K/AKT和DNA甲基化信號通路也常有改變。與細胞代謝相關的諸多基因異常表達與不良預后相關。這些成果為尋找可行的RCC治療靶點指出了可能的方向。

　　RCC的異質性極強，2014ASCO-GU教育文集中，拉金（Larkin）報告RCC原發灶和轉移灶65%的基因突變存在差異，且并非見于每個標本中。RCC基因呈分枝演化模式，驅動突變VHL缺失為樹干，啟動腫瘤發展，隨后在不同瘤灶發生明顯的亞克隆分枝突變事件。治療應靶向于每個癌細胞都存在的樹干突變，但選擇性壓力會很快導致耐藥。

　　靶向治療

　　一般來說，進展期RCC常對化療藥物（如吉西他濱、長春新堿、5-氟尿嘧啶等）和激素不太敏感，同時對細胞因子如干擾素α、白介素-2等的治療有效率也偏低，且長期使用的副作用較大，臨床迫切需要對傳統治療方法進行革新。

　　2005年，多靶點生物靶向藥物索拉非尼的批準揭開了靶向藥物治療晚期RCC的新篇章。隨后，針對不同腫瘤調控靶點的藥物如舒尼替尼、阿昔替尼、替西羅莫司等也相繼被美國食品與藥物管理局（FDA）批準。這些新藥為眾多難治的mRCC患者帶來了新的希望。

　　PD-L1及其抗體MPDL3280A

　　PD-L1的發現及其抗體藥物的開發為mRCC患者帶來了曙光，稱得上是近期mRCC靶向治療的經典案例。PD-L1是腫瘤細胞表面的一種蛋白分子，如保護傘一樣幫助腫瘤細胞逃避免疫監視，合成的PD-L1特異性抗體藥物MPDL3280A與PD-L1結合后封閉了其保護傘作用，使腫瘤細胞暴露于機體的免疫系統，隨即被T細胞消滅。

　　2013年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上報告了一項研究，將53例mRCC患者隨機分為不同劑量MPDL3280A治療的4組，結果顯示4種劑量組患者的腫瘤實體都發生了不同程度的縮小，并且在24周治療期結束后腫瘤體積并未明顯反彈，約一半的患者沒有發生疾病進展，所有患者均未出現治療相關的死亡事件和嚴重副反應，顯示出患者對該靶向藥物具有良好的耐受性。同時該研究發現，腫瘤實體縮小的程度，與腫瘤表達的PD-L1和白介素-17量呈顯著正相關。

　　酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

　　來自TKI家族的兩種靶向藥物舒尼替尼和帕唑帕尼作為一線治療方案對mRCC亦顯示出良好的效果。Ⅲ期頭對頭臨床試驗（COMPARZ）納入了1110例mRCC患者，隨機接受帕唑帕尼或舒尼替尼。

　　結果顯示，帕唑帕尼組和舒尼替尼組分別有31%和24%的患者腫瘤縮小，兩組的無進展生存（PFS）期（8.4個月和9.5個月）和總生存（OS）期（28.4個月和29.3個月）相當。不良反應方面，舒尼替尼組重度疲勞、手足綜合征、血小板減少的比例更高。

　　因此，帕唑帕尼和舒尼替尼對患者的生存獲益相似，而帕唑帕尼的安全性更好，可使患者的生活質量更優。既然TKI靶向藥物效果如此明顯，那么將其與老牌多靶點靶向藥物索拉非尼聯用或序貫使用是否會產生更好的結局？

　　2014ASCO-GU上報告的SWITCH研究（摘要號393）做出了回答。基于藥物聯用后會產生不可耐受的細胞毒性，研究者選擇了序貫療法，將365例mRCC患者隨機分入了先后使用索拉非尼、舒尼替尼（So-Su組）或先后使用舒尼替尼、索拉非尼（Su-So組），結果欣喜地發現，兩組的PFS為12.5個月和14.9個月，OS達到了31.5個月和30.2個月，PFS明顯優于單用舒尼替尼，OS也超越了30個月，上升了一個臺階，成為目前已有mRCC靶向治療報告中OS獲益最大者。

　　血管緊張素系統抑制劑（ASI）治療

　　既往的諸多研究表明，血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）對血管及腫瘤的發生均有調控作用。那么，在當今腫瘤靶向治療的時代，如果在靶向藥物的基礎上，應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻斷劑（ARB）設法阻斷ATⅡ的作用，腫瘤患者是否能從中獲益？

　　2014ASCO-GU會議上拉娜?麥凱（Rana R.McKay）等報告的研究（摘要號437）對此給予了肯定的回答。該研究回顧分析了近10年來的10項Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗，共納入了4736例mRCC患者，治療方案包括單用靶向藥物（舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、替西羅莫司）、貝伐珠單抗+替西羅莫司或干擾素α、替西羅莫司+干擾素α、單用干擾素α。

　　其中共有1383例（29%）患者基線時或研究最初30天內服用ASI（84%因伴發高血壓病）。單因素與多因素分析均顯示，ASI服用者較未服用者可顯著提高PFS期（8.3個月對6.5個月，P=0.0042）和OS期（25.6個月對17.3個月，P＜0.0001）。

　　因此我們建議，在治療mRCC時可考慮聯用ACEI或ARB，對靶向藥療效起到協同作用，從而使患者生存得到更大改善。

　　手術治療

　　對mRCC而言，在當今以靶向治療為趨勢的大背景下，減瘤手術（CN）似乎顯得相形見絀，甚至很多臨床醫師傳統觀念認為CN是一種姑息手段，其實不然。

　　國際mRCC數據聯盟（IMDC）召集了世界范圍25個研究機構共同參與（摘要號396），共納入3537例mRCC患者，CN與未行CN的對比結果顯示CN顯著延長了患者的OS期（20.6個月對9.5個月，P＜0.0001），而且預期壽命越長的患者，CN帶來的獲益越大。該研究充分說明了CN對改善患者生存仍具重要地位。

　　而對于非轉移性RCC，部分或根治性腎切除術仍是治療的金標準。需要關注的焦點問題在于確定術后的隨訪時間，及早發現腫瘤復發。美國泌尿外科學會（AUA）指南建議腎切除術后隨訪5年，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）的標準則較隨意。究竟隨訪多長時間才合適？

　　2014ASCO-GU上研究者回顧了3725例非轉移性RCC患者的臨床數據（摘要號402），結果顯示30%~65%的復發超過術后5年。AUA稱因缺乏≥5年的數據，故隨訪期止于5年。這顯然未考慮腫瘤組織學亞型、惡性程度分級等因素。未來應建立以上述因素為基礎的個性化隨訪時間評估模型。

　　預后模型

　　在mRCC預后預測方面，IMDC建立的預測模型（摘要號398）是本次ASCO GU的又一亮點。IMDC對3537例mRCC患者的數據進行分析，確立了6項不良臨床因素指標：卡氏評分（KPS）＜80；確診距治療的時間＜1年；貧血；血小板減少；中性粒細胞增多；高鈣血癥，各指標權重1分，從而將患者分為3個預后風險組：低危組（0分）、中危組（1～2分）和高危組（3～6分），其中位OS期分別為43.2個月、22.5個月和7.8個月。

　　IMDC預后評估模型已通過臨床實踐驗證可行有效，較之前的紀念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）模型更準確，可操作性也更強，值得臨床推廣應用。

　　其他指標如腎切除史、肝臟、骨骼轉移情況等也可能影響預后，但這些因素及IMDC納入指標均是在個體層面上考慮。

　　下一步研究應致力于收集個體患者腫瘤組織的微小RNA（miRNA）、基因組及單核苷酸多態性方面的信息。以這些腫瘤特異性生物分子標記為核心建立的預測模型，才能更科學、更精確地判斷mRCC的預后情況。

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　　腫瘤科藥師溫馨提醒：隨著對腎癌發生及調控機制認識的不斷深入，針對單一或多靶點的抗腫瘤新藥將會不斷問世。醫學工作者應共同努力，建立以靶向治療為基礎包括手術、免疫療法在內安全有效的綜合治療方案，為更多的腎癌患者帶來新生的希望。

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