肝癌合并門靜脈癌栓的研究

   【摘要】門靜脈癌栓（PVTT）是影響肝癌患者預后的重要因素。PVTT的形成是一個多因素、多環節的過程。根據門靜脈的解剖特征及癌栓的生長規律，將PVTT分為Ⅰ~Ⅳ型。手術治療、介入治療、放療為主的綜合治療模式提高了療效。

　　原發性肝癌合并門靜脈癌栓（portal tumor thrombosis，PVTT）是肝癌嚴重的并發癥，12.5%~39.7%的肝癌患者合并有門靜脈受侵。PVTT一經形成，即可阻斷腸道血液回流，加重門靜脈高壓，引發消化道大出血，出現頑固性腹腔積液，導致肝功能衰竭，預后兇險，如不及時處理生存時間僅為2.4~2.7個月。近年來國內外學者對PVTT進行了積極研究，取得了一定進展。現就肝癌合并PVTT的研究進展作一綜述。

　　1 PVTT的形成機制
　　PVTT的形成是一個多因素、多環節的過程。與門靜脈解剖、血流動力學改變及微環境影響等多種因素相關，還涉及細胞黏附、細胞外基質降解、腫瘤增殖分化、血管生成、腫瘤細胞的運動、免疫狀態等。與PVTT形成有關的分子生物學研究結果顯示，血栓調節蛋白抑制PVTT的形成，細胞黏附因子Ⅰ型、血小板源生長因子、血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子等血管生成因子誘導PVTT內新生血管形成。PVTT組織中血管內皮生長因子、增殖細胞核抗原、尿激酶型纖溶酶原激活物及其受體高表達，內皮鈣黏附蛋白低表達，由此衍生了肝細胞癌PVTT形成的分子生物學機制假說：①肝細胞癌組織內皮鈣黏附蛋白表達水平降低，細胞間黏附力下降，腫瘤細胞脫落進入門靜脈內；②PVTT組織中尿激酶型纖溶酶原激活物及其受體高表達，破壞由細胞間質和基底膜組成的細胞基質，使其易扎根于門靜脈壁；③PVTT組織中增殖細胞核抗原彌漫性強陽性表達，提示腫瘤細胞生長迅速；④PVTT組織中血管內皮生長因子和微血管密度的陽性表達率最高，提示有大量新血管生成，為腫瘤細胞提供足夠營養，促進PVTT快速生成。

　　2 PVTT的分型
　　有研究表明，大部分PVTT生長有一定的特征性或規律性：①大部分（96.2%）癌栓以主瘤為基部生長于同側門靜脈內，而 較少生長于對側門靜脈內；②絕大多數（幾乎100%）癌栓以門靜脈壁為支架逆血流離心式向門靜脈主干方向生長蔓延；③癌栓的每月平均生長速度為（0.5±0.1）cm3，即每月發展進度為（1.2±0.4）cm，生長相對緩慢。Shuqun等基于門靜脈解剖的特點及癌栓的生長規律和特征建立了PVTT分型標準：跟住距癌栓侵犯不同門靜脈部位，將其分為Ⅰ~Ⅳ型：癌栓累及二級以上門靜脈分支者為Ⅰ型；累及一級門靜脈分支者為Ⅱ型；累及門靜脈主干者為Ⅲ型；累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈者為Ⅳ型。該分型標準對制定正確的治療方案、判斷預后、評價療效具有指導意義。

　　3 PVTT的診斷
　　PVTT的診斷主要依靠影像學手段。①超聲檢查：簡便易行，且無創，是診斷PVTT的首選方法。主要表現為門靜脈內的低回聲占位、門靜脈側支循環生成、門靜脈變形、栓塞斷及近側靜脈擴張。彩色多普勒超聲有助于診斷PVTT及鑒別門靜脈內栓子的性質，癌栓表現為栓子內有血流且呈脈沖式離肝方向，若栓子內測不到血流，可行超聲引導下穿刺活檢明確診斷，敏感性可達93%。②CT檢查：CT分辨率較高，定位精確，動態增強螺旋CT更提高了PVTT的檢出率。平掃可見門靜脈主干及一級分支明顯增寬，門靜脈主干與分支比例倒置，PVTT呈低密度充盈缺損，增強CT若門靜脈內栓子直徑≥23 mm或門靜脈栓子內又新生血管，則考慮為惡性栓子。③MRI檢查：PVTT在T1加權相中呈高信號。使用錳福地吡三鈉造影劑可以清楚地顯示出PVTT，尤其在T1加權相中，PVTT增強比原發腫瘤及正常肝更明顯。④肝血管造影：應用肝動脈插管造影術可觀測到PVTT的范圍、大小、栓子與主瘤的關系以及有無動靜脈短路。在肝動脈造影中動脈貨毛細血管早期可見肝動脈-門靜脈短路，在門靜脈造影中可見充盈缺損、阻塞、中斷，門靜脈增寬或不顯影。

　　4 PVTT的治療
　　4.1 手術治療
　　門靜脈主干或第一級分支受侵犯形成癌栓時，以往常認為不宜行手術切除。近年來，隨著手術技術及影像學的發展，肝細胞癌伴PVTT的手術治療取得了較好療效。Pawlik等對102例肝細胞癌合并PVTT的患者行手術治療，結果顯示1、3、5年生存率分別為45%、17%、10%。手術治療的意義在于：①切除病灶，減少癌栓所致的進一步擴散；②降低門靜脈壓力，從而減少食管胃底靜脈破裂出血；③提高肝動脈栓塞化療、門靜脈化療等綜合治療的療效。Shi等對406例肝細胞癌伴PVTT并行手術治療的患者進行回顧性研究，結果顯示1、3年總生存率分別為34.4%、13.0%，無瘤生存率分別為13.3%和4.7%。根據絕大多數癌栓逆血流離心式向門靜脈主干方向發展的特征，應作“向心性切除”，即以主瘤為中心，以門靜脈主干方向為主軸做一梭行切除，這樣可以盡可能多地切除門靜脈結構及沿門靜脈壁生長的癌栓組織，防治癌栓殘留，提高根治切除率。

　　4.2 介入治療
　　肝動脈化療栓塞術（TACE）是介入治療中應用最廣泛的治療方法。過去認為肝癌合并PVTT，尤其門靜脈主干的癌栓是TACE的禁忌證。目前認為對于肝癌伴PVTT的患者，只要肝功能尚可，無明顯腹腔積液或嚴重黃疸以及唔明顯禁忌證都可考慮采用TACE治療。TACE具有栓塞腫瘤供血動脈、局部化療藥物濃度高、全身不良反應少、使對側肝代償性肥大等優點。且TACE治療不僅能引起主瘤的壞死，也能引起PVTT的壞死。Guler等對碘油沉積量與其縮小比例呈正相關。Chung等對110例原發性肝癌合并PVTT的患者進行TACE，結果顯示多有病例未出現嚴重并發癥，其中48例主干栓塞患者中31例原發病灶及癌栓完全消失或部分消失，0.5、1、3年的生存率分別為48%、30%、18%。Cheng等認為，對合并PVTT的肝癌患者，化療加碘油劑明膠海綿栓塞療效最好，化療加碘油栓塞次之。其原因為碘油的栓塞部位在毛細血管末梢和肝竇，碘油易被沖走，且門靜脈主干癌栓一般合并有動脈-門靜脈瘺，碘油易經瘺口進入門靜脈系統；而明膠海綿可在栓塞動脈的同時堵塞動脈-門靜脈瘺口，使碘油不易被血流沖走，增強療效。

　　經皮肝穿刺門靜脈化療栓塞治療（）PVE 是在TACE的基礎上同時行門靜脈化療栓塞。Yoon等對135例行術前介入治療的肝癌患者行回顧性研究，64例患者術前接受PVE單純治療，結果顯示TACE+PVE序貫治療組總生存率顯著高于PVE單純治療組（P=0.028）。雙灌注栓塞化療是治療肝癌合并PVTT的有效方法。Choti和Geschwind對32例肝癌合并PVTT的患者行TACE聯合PVE，27例肝癌合并PVTT的患者行單純TACE術，術后門脈癌栓消失加縮小率分別為68.8%和22.2%，差異有統計學意義（P<0.05）。1、2、3年生存率TACE+PVE組為95.6%、59.6%、39.1%，單純TACE組為61.5%、36.3%、20.5%，差異有統計學意義（P<0.01）.

　　4.3 放療
　　無論是手術治療還是介入治療，均不適用于門靜脈主干完全阻塞的癌栓患者，原因是門靜脈受阻后肝動脈再被栓塞，肝臟完全缺乏血供，會導致肝衰。而放療可使PVTT縮小，待門靜脈再通后，可行TACE貨其他治療。放療肝癌合并PVTT已成為一種有效的治療方法。Zeng等對136例肝細胞癌伴門靜脈和（或）下腔靜脈癌栓的患者進行放療，方法為常規分割，局部放療癌栓，放療劑量36~60Gy（中位50 Gy）。放療中及放療后隨訪影像學檢查、肝功能和生存情況。結果顯示136例患者中，41例（30.1%）癌栓完全緩解，36例（26.5%）部分緩解，49例（36.0%）穩定，10例（7.4%）進展，1年生存率31.8%，中位生存期9.7個月。與既往的臨床資料對比，未放療的患者2年生存率為11.4%，中位生存期為4個月。

　　放療與其他治療手段相結合有較好的療效。Kim等對54例肝癌合并PVTT患者進行對比研究，結果顯示TACE聯合放療組的第2個月及第6個月的緩解率分別為42.1%和26.3%，對照組2.9%和0，差異有統計學意義（P<0.01）,提示放療與TACE具有協同作用。Wu和Chen對35例不能手術切除的肝細胞癌伴PVTT患者，采用低分割3DCRT結合TACE進行治療，根據腫瘤體積大小，放射采用該4~8Gy/次，3次/周；48~60Gy，8~12分次，3.0~3.5周完成。結果示腫瘤緩解率為71.4%，1、2、3年累積生存率分別是59.3%、31.6%、26.6%，中位生存期11個月。外科手術取栓難以達到完全徹底，殘留癌栓和微小栓子可導致肝內播散和復發。Kamiyama等對門靜脈一級分支或主干癌栓的患者先行放療，劑量30~36Gy/10~12 F，放療結束后2周內行手術治療者，中位生存期為19.6個月，不結合放療者為9.1個月，兩組生存期比較差異有統計學意義（P=0.036）。

　　5 結語
　　肝癌合并PVTT形成機制復雜，發生率高，預后差，是臨床的一大難題。肝癌合并PVTT的治療，要采用綜合治療模式。 分子生物學、醫學影像學的不斷進步，PVTT的形成機制有可能進一步得到明確，各種治療手段的發展，有望提高肝癌患者的生存率，改善生活質量。 （參考文獻：國際腫瘤學雜志2012年2月第39卷第2期《肝癌合并門靜脈癌栓的研究》高源 黎功）

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