化療在非小細胞肺癌(NSCLC)個體化治療中的地位

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/12/2 9:21:00

    2009年10月17日，禮來制藥有限公司的學術衛星會在中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）年會現場隆重舉行，會議特邀莫樹錦教授與周彩存教授就個體化治療浪潮中化療的地位及維持治療的價值等最新進展作了精彩報告。在此謹選取會議精彩內容與讀者共享。
    IPASS研究表明，表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）一線治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的緩解率和無進展生存期（PFS）優于化療。
    但是，在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）中，目前能通過活檢測出EGFR突變的患者僅占10%～20%，并且一線給予化療或EGFR-TKI兩種策略哪個具有更長的總生存期（OS）尚無定論。另外，對于其余約80%~90% EGFR突變陰性或突變狀態不明的患者，化療仍是標準的一線治療基礎。
    因此，在當前個體化治療的浪潮中，如何進一步優化化療的療效是值得我們深入思考的問題。香港中文大學威爾士親王醫院莫樹錦教授應邀在本次CSCO會議上就這個問題進行了深入探討。

含吉西他濱（健擇）一線化療在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療中具有獨特優勢
    目前，以鉑類為基礎聯合吉西他濱（健擇）等第三代化療藥物的雙藥方案仍是晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的標準一線方案。
    2005年勒卡瓦利耶（Le Chavalier）等人的薈萃分析顯示，與其他化療方案相比，吉西他濱（健擇）+順鉑（GP）方案可將疾病進展和死亡風險分別顯著降低12%和10%，此項薈萃分析充分證明，吉西他濱（健擇）/鉑類聯合方案與其他鉑類方案相比，可為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者提供具有統計學意義的更長OS和PFS。
    2009年格羅西（Grossi）比較了多西他賽（D）、吉西他濱（健擇）（G）、紫杉醇（P）和長春瑞賓（V）4種第三代含鉑化療方案的活性，分析納入了48 項研究（6671例）數據。結果顯示，含吉西他濱（健擇）方案較其他方案可使疾病進展風險顯著降低14%，印證了2005年薈萃分析中GP方案的治療優勢。

EGFR野生型或狀態不明患者的化療優化
莫教授介紹，既往的研究發現，非鉑類雙藥聯合未占優勢，三藥方案未顯著改善療效反而增加不良反應，單藥療效不及雙藥方案，老年患者接受卡鉑治療安全性較好，但療效略遜于順鉑。因此，人們開始嘗試新的化療優化策略，如應用新藥物、進行維持治療、以藥物基因組學選擇方案、化療與靶向藥物聯合等。

新型藥物

培美曲塞（力比泰）是新一代化療藥物，可拮抗葉酸代謝途徑中的3種關鍵酶。2007年，斯卡廖蒂（Scagliotti）的一項研究比較了吉西他濱（健擇）和培美曲塞（力比泰）分別聯合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的研究。結果顯示，兩組的生存曲線大致重合，中位OS均為10.3個月。按組織學類型預設的分層分析顯示，對于非鱗癌患者，培美曲塞（力比泰）組較吉西他濱（健擇）組的OS顯著延長（11.8個月對10.4個月），這可能與腺癌患者胸苷酸合酶（TS）的表達水平顯著低于鱗癌患者、葉酸代謝可被培美曲塞（力比泰）更好地抑制有關。該研究首次證實，組織學類型對化療的療效具有預測價值。

維持治療

對一線治療后有臨床獲益的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者繼續維持治療是延緩疾病進展，最終延長患者OS的治療策略。目前JMEN研究已證實培美曲塞（力比泰）維持治療可為晚期非鱗癌患者帶來顯著的生存優勢。

與分子靶向藥物的聯合應用

    在Ⅲ期研究ECOG4599中，貝伐單抗聯合一線化療治療非鱗癌晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，將患者的OS從單純化療的10.3個月延長至12.3個月。在AVAiL研究中，貝伐單抗與GP聯合治療非鱗癌晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者顯著改善了PFS，值得注意的是GP化療組的中位OS亦超過了13個月。
    FLEX研究顯示，一線化療聯合西妥昔單抗治療組的OS（11.3個月對10.1個月）優于單純化療組。分層分析表明，有早發皮疹患者的OS顯著長于無早發皮疹患者（15.0個月對8.8個月），提示早發皮疹可能是西妥昔單抗療效的預測因子，但對無皮疹的患者是否應終止西妥昔單抗治療目前尚無定論。
    2009年的一項Ⅱ期研究FAST-ACT亦顯示，含吉西他濱（健擇）方案一線化療后序貫厄洛替尼（特羅凱）治療可顯著改善患者PFS，目前正在開展Ⅲ期臨床研究以進一步證實。

藥物基因組學

有研究表明，ERCC1、RRM1等分子的表達水平與化療療效有一定相關性，但尚缺乏可重復的檢測手段和標準值，用于化療方案篩選的價值也缺乏前瞻性臨床研究證實，臨床尚需時日。

EGFR突變患者的化療及靶向治療次序
在IPASS研究中，外顯子19缺失的EGFR突變患者接受化療和吉非替尼（易瑞沙）治療的緩解率差異較大（43.2%對84.4%），而L858R的EGFR突變患者的緩解率則無明顯差異（53.2%對60.9%）�？梢�，EGFR突變患者亦具有異質性，一線接受EGFR-TKI的獲益程度也不盡相同。
莫教授強調，對于EGFR突變患者，是先接受一線化療還是先接受EGFR-TKI治療，哪種治療順序更優？目前尚無定論。SATURN研究顯示，EGFR突變患者經一線化療后再接受厄洛替尼（特羅凱）維持治療的疾病進展風險大幅度下降。正在開展的AFFIRM研究將不吸煙的腺癌患者隨機分入培美曲塞（力比泰）+順鉑化療序貫吉非替尼（易瑞沙）治療組和一線吉非替尼（易瑞沙）治療組，該項研究的數據可能回答EGFR突變患者化療和靶向治療的優化順序及化療對EGFR突變患者的治療價值。