肺癌的生物靶向治療

肺癌概述：
肺癌是肺部最常見的惡性腫瘤，肺癌的發病率隨年齡增長而增加，40歲以后迅速上升，男性高于女性；肺癌病因尚未完全明了，認為與吸煙、物理、化學、、環境污染、遺傳因素等有關；肺癌治療必先明確診斷，常見方法有： X線、CT、磁共振、支氣管造影和細胞學檢查等；臨床將肺癌分小細胞肺癌和非小細胞肺癌兩大類；肺癌主要臨床表現有： 咳嗽　咳痰、消瘦、發熱等；肺癌治療是根據病人的機體狀況，病理類型、侵犯范圍和發展趨向、合理地應用現有治療手段（包括：手術、放化療、生物免疫和中醫藥等），肺癌治療按TNM 分期作為制訂治療計劃和判斷生存期的依據，在選擇治療方案時，應從病人全身情況、臨床病期、有無重要夾雜來綜合考慮；如小細胞肺癌首先化療，非小細胞肺癌首選外科治療。手術、放療為局部治療，化療、免疫治療、中醫藥治療為全身治療，應綜合考慮和合理安排。肺癌治療中，由于肺癌具有癥狀出現較晚的臨床特點，有 70% 的病人確診時已是晚期，為此，早預防、早診斷、早治療是控制肺癌發病率的重要措施，而改變不良生活方式則是預防肺癌的關鍵。


原發性支氣管肺癌起源于支氣管粘膜或腺體，簡稱肺癌。在世界范圍內，無論是男性還是女性，肺癌均已成為癌癥死亡的主要原因。確診肺癌后只有15%患者能存活5年或以上。

吸煙是肺癌主要的危險因素。在所有的肺癌死亡中，85%可歸因于吸煙。隨著每天吸煙支數以及吸煙年數的增多，患肺癌的危險增加。除了主動吸煙的危害之外，被動吸煙患肺癌的相關危險也增加。氡是鐳226衰變產物，有放射性，是肺癌發病的第二大原因。 石棉、和反復發作的肺部感染，肺結核繼發疤痕形成、基因遺傳，家族史以及暴露于雙（氯甲基）****、多環芳香烴、鉻、鎳、有機砷化合物和其他致癌物等是肺癌的主要病因。
臨床將肺癌分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）兩大類。非小細胞肺癌占肺癌所有病例的80%-85%，它主要包括三種類型：鱗狀細胞癌；腺癌和大細胞肺癌；肺癌的主要臨床表現有： 咳嗽　咳痰、咯血、喘鳴　胸悶、氣急　、消瘦、發熱等；局部擴展則引起胸痛、呼吸困難、吞咽困難、聲音嘶啞、甚則導致肺部感染；常見轉移部位是胸腔、骨、肺、腦、淋巴結等。肺癌的診斷主要有X線，CT、IRM、纖維支氣管鏡、痰液細胞學等；肺癌的治療是根據病人的機體狀況；腫瘤的病理類型、侵犯的范圍和發展趨向、合理地、有計劃地應用現有的治療手段（包括：手術、放療、化療、中醫中藥等）。
近年來隨著分子生物學和人類基因組學的發展使人們對肺癌癌變、侵襲轉移的分子機理，以及一些生物信號傳導通路的認識得到進一步加深，并為肺癌的早期診斷和開發新的治療方法提供了機會。“肺癌靶向治療”就是20世紀未醫藥界貢獻給人類的一個“禮物”。 分子靶向治療是近年治療肺癌的一個新途徑。分子靶向治療是指針對參與腫瘤發生、發展過程的細胞信號傳導和其他生物學途徑的一種治療手段。就像現代戰爭中的巡航導彈，能自動尋敵精確定位殺滅癌細胞，或像現代戰爭中的精確鉆地炸彈，定向阻斷癌細胞的增殖轉移信號傳導，破壞癌細胞的代謝，或像現代戰爭中的節點打擊，阻止腫瘤新生血管的生成，斷絕癌細胞的血液和養份供給。“肺癌靶向治療”應當包括兩種概念，即抗腫瘤制劑特異性地作用于腫瘤細胞，不作用或僅很少作用于正常細胞，因此只殺死腫瘤細胞而不殺傷或僅很少損傷正常細胞的抗腫瘤藥物、或抗腫瘤方法；因此，我們可以把“肺癌靶向治療”定義為：應用單克隆抗體、基因、脂質體、光動力學、同位素、反義寡核苷酸等特異性地作用于肺癌細胞細胞膜表皮長因子受體、信號傳導通路中的特定酶位點、生長因子受體，以及肺癌細胞增殖、分裂、侵襲和轉移相關基因的特定靶點，特異性地作用于肺癌細胞，同時又能極大地降低宿主毒性反應的治療藥物或治療方法。表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)是原癌基因C-erbB-1 (HER-1)的表達產物，EGFR 家族包括EGFR、C-erbB-2(HER-2)、C-erbB-3、C-erbB-4四個成員，均定位于細胞膜上。erbB-1廣泛分布于除血管組織外的上皮細胞膜上；erbB-2在正常人體腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表達；erbB-3在除造血系統外的多數部位有表達；erbB-4在除腎小球及周圍神經外的所有成年組織均可檢測到其表達。EGFR激活及信號傳導通路，當配體與受體結合后，引起受體的二聚化作用，形成同型或異型二聚體。二聚化的受體發生交聯磷酸化，即一個受體和另外一個受體上特定酪氨酸殘基磷酸化，激活胞內區的TK亞區，從而激發下一級信號傳導。EGFR主要與HER2形成二聚體。EGFR活化可分為3個步驟：（1）EGFR與配體結合后可導致受體形成同源二聚體，也可與其他EGFR家族形成異源二聚體；（2）二聚體的形成促使EGFR胞內區6個特異的受體酪氨酸殘基磷酸化，分別依次將外界各種信號轉導至胞內。主要通過兩條途徑將信號傳遞至細胞核，一條是Ras→Raf→MAPK途徑；另一條是PI3K→PKC→IKK途徑；（3）當信號傳導至細胞核后，引起核內基因轉錄水平的增加，使細胞增殖、轉化，使EGFR表達增加。業已證明EGFR的激活對于腫瘤有關的血管生成，因此，GFR不僅對細胞增殖中起關鍵作用，在腫瘤進展、血管生成、轉移擴散、凋亡受抑等方面亦起關鍵。
EGFR作為腫瘤治療中的靶點：隨著對信號轉導及其異常與腫瘤關系研究的不斷深入，人們越來越認識到針對信號轉導異常環節進行腫瘤治療的重要性及可行性，從而提出了信號轉導干預治療(interference therapy in signal transduction)這一全新的概念。目前最常見的治療方式是：1.單克隆抗體。與EGFR結合，競爭和阻斷EGF、TGFα等配體的結合，單克隆抗體也可與抗癌藥物或毒素相偶聯，從而達到特異性抑制腫瘤生長之目的；2.酪氨酸激酶抑制劑。EGFR酪氨酸激酶抑制劑可分為兩大類：一類為非特異性酪氨酸激酶抑制劑，能抑制所有的酪氨酸激酶；另一類為目前使用較多的選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特羅凱）等。吉非替尼是一種新型的小分子量化合物，屬于口服有效的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）。其作用機制有別于傳統的細胞毒性藥物，主要是通過抑制EGFR自身磷酸化而阻斷EGFR信號傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖，實現靶向治療；特羅凱是一種進展性及轉移性NSCLC患者化療失敗后可選用的新治療藥物。它是一種口服片劑，每日僅需服用一次，對多種實體腫瘤有著良好的療效。特羅凱可阻斷一種位于腫瘤細胞表面、可誘導細胞生長分裂的受體；籍此減慢和阻止腫瘤生長，顯著改善患者生存期。通路的關鍵組分，在多種腫瘤細胞的形成及生長中都扮演了重要的角色。特羅凱的通過抑制酪氨酸激酶的活性的方式來抑制腫瘤生長，酪氨酸激酶是EGFR細胞內的重要組成部分之一。特羅凱組患者腫瘤相關癥狀的控制穩定情況也長于對照組，可以顯著改善生活質量及軀體功能。特羅凱的療效同化療相似，但更重要的是耐受性良好并能提高生活質量。對患者來說，每日服用一次藥片遠較去醫院接受輸液更為便利。此外，特羅凱還能有效避免惡心、嘔吐、脫發、神經病變等一系列化療相關不良反應。特羅凱在很多亞組中的療效亦十分顯著。它不僅僅為準備接受再次化療的患者提供了一個替代的治療方案，也為那些一般情況差、不能接受二、三線化療的患者提供了治療的希望。

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