吉西他濱(健擇)上市十周年慶典擷英

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/6/23 14:16:00

編者按 2009年5月23日，全國近400名腫瘤學專家聚首北京，參加了吉西他濱（健擇）中國上市十周年的盛大慶典。吳一龍教授、石遠凱教授和周清華教授分別發表了熱情洋溢的致辭，盛贊健擇在過去十年中使大量中國患者活得更長、更好、更有尊嚴的歷史貢獻。多位肺癌和胰腺癌領域的專家應邀在會議上作了精彩的專題報告，高度評價了健擇在抗擊腫瘤前線的突出地位。本文謹整理會議部分精彩內容與讀者共享。

注冊研究：健擇在中國踏上征途

上海交通大學附屬胸科醫院的陸舜教授首先回顧了健擇在中國進行的肺癌化療注冊研究。1999年，我國管忠震、李龍蕓、廖美琳等專家發表了健擇治療非小細胞肺癌（NSCLC）的中國注冊研究，分別有48例和21例初治晚期NSCLC患者接受了健擇+順鉑（GP）或健擇單藥的治療，其客觀有效率（ORR）達56.1%，中位生存期（MST）達267天，中位疾病進展時間（TTP）為229天，且不良反應可耐受；健擇單藥的ORR、MST和TTP也分別達到31.2%、184天和174天，不良反應輕微。該研究證實兩種以健擇為基礎的方案均對晚期NSCLC有確切的療效。GP方案可獲得較高的緩解率和較長的MST，較低的不良反應發生率也保障了患者的生活質量。在該研究結果的支持下，SFDA正式批準健擇單藥或與順鉑聯合用于晚期NSCLC的化療，從此健擇在中國踏上了抗擊肺癌的征途。

此后數年的臨床研究提示，與GP 4周方案相比，3周方案的實際劑量強度可能更高，療效相似而耐受性可能更好。2008年廖美琳教授等進行的JHSE研究最終證實，在中國患者中GP 3周與4周方案在總生存（OS）期和無進展生存（PFS）期方面無顯著差異，而3周方案的不良反應發生率顯著較低，表明以健擇為基礎的聯合治療中3周方案較優，可以作為GP方案的標準。

不同含健擇方案滿足多樣化的治療需求

來自德國海德堡大學的克里斯蒂安·馬內戈爾德（Christian Manegold）教授在會上回顧了健擇治療NSCLC歷程中的若干重要研究。自健擇用于晚期NSCLC治療以來，腫瘤學界嘗試對不同特征的患者應用以其為基礎的多種化療方案，均取得了確切的療效和較好的耐受性。

GP方案可以不同劑量、不同療程給藥，是應用最廣的含健擇方案。該方案不僅相對順鉑單藥和第二代含鉑化療方案有顯著的療效優勢，在2002年公布的ECOG 1594研究中，GP方案的TTP亦顯著優于紫杉醇+卡鉑（PC）方案。2005年勒卡瓦利耶（Le Chavalier）等人進行的薈萃分析再次表明，GP方案與不含健擇的其他第三代含鉑方案相比，PFS具有顯著優勢。健擇+卡鉑方案無需水化，更適用于顧慮順鉑腎毒性或不希望住院的患者。另有研究表明，健擇+長春瑞濱較健擇+鉑類的耐受性更好，而兩者療效相似。

此外，2006年一項對照研究證實一線化療后疾病未進展的患者應用健擇單藥維持治療與接受最佳支持治療（BSC）相比，可顯著延長TTP。對于體力狀態評分（PS）>2的患者，健擇單藥較健擇+卡鉑耐受性更好而療效相當。在老年患者中，健擇+卡鉑對適于接受含鉑化療者的療效優于健擇單藥，無法耐受聯合方案者也可選擇健擇單藥。

Manegold教授總結，健擇在過去十年中對肺癌治療學產生了重要的推動作用，基于健擇的各種不同治療方案可滿足多樣化的治療需求并有確切療效。近年來進行的多項靶向治療研究（如AVAiL、FAST-ACT等）也選擇以GP方案為基礎，表明健擇在靶向治療時代仍有重要的地位。

中國醫學科學院腫瘤醫院的李峻嶺教授匯報了近期即將在國際上發表的一項最新研究。該研究旨在分析晚期NSCLC患者對治療的態度與生存期的關聯。對1895例患者的治療意愿和生存期進行的分析顯示，患者意愿（承受較高治療毒性以最大限度地延長生存、在保持生活質量的前提下延長生存或僅改善癥狀）并不是預測生存的獨立因素。這項研究提示，醫生在進行晚期NSCLC治療決策時應更多關注療效本身。

延長PFS價值應予重視維持治療在探索中前進

同濟大學附屬肺科醫院的周彩存教授總結了衡量疾病進展速度的指標PFS和TTP。腫瘤持續緩解通常意味著癥狀的改善和從化療毒性中的恢復，也可能預示接受后續治療的耐受性和療效較好。在近年來NSCLC二、三線治療選擇日益豐富的背景下，PFS或TTP在衡量一線療效時可排除后續治療的影響，因此備受重視。對多項臨床研究的統計分析也發現，肺癌治療的PFS與OS有較高相關性，疾病進展風險下降30%以上（即PFS HR<0.7）時，OS即有較大可能獲得顯著延長，但一線治療的PFS延長不能等比例地增加進展后生存期，因而OS的延長主要應歸功于一線PFS的改善，能夠延長PFS的一線藥物或治療模式應得到充分重視。

北京協和醫院的李龍蕓教授分析了健擇用于維持治療的價值。以第三代化療藥進行的研究中，紫杉醇和長春瑞濱維持治療均未能改善PFS和OS，且不良反應增加。多西他賽維持治療可改善PFS，但OS和患者生活質量無顯著改善。2006年布羅多維茨（Brodowicz）等人證實，健擇維持治療可將一線治療后的PFS顯著提高80%，且不良反應較輕，其中基線KPS評分>80者接受健擇維持治療后OS可顯著延長至25.3個月，令人高度矚目。未來維持治療如何進行患者選擇并取得OS獲益是一個值得努力的研究方向。

晚期NSCLC藥物治療之循證醫學思考

衛生部北京醫院的程剛教授在會上探討了晚期NSCLC藥物治療領域中的若干循證醫學問題，指出近年腫瘤學界日益認識到晚期NSCLC的異質性，在此基礎上對患者進行個體化治療是重要的發展趨勢。ECOG1594研究顯示，各種第三代化療方案的生存期相仿，但該研究和數項薈萃分析表明GP方案在延緩疾病進展方面具有一定優勢。近年來的臨床研究表明，病理類型和分子標志物狀態對化療療效有重要影響，例如腺癌應用含健擇方案療效較好、ERCC1高表達者接受含鉑化療療效不佳等等。

靶向治療與分子標志物有更密切的關系。IPASS研究證實表皮生長因子受體（EGFR）突變狀態對EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的一線療效具有決定性影響，野生型EGFR患者接受EGFR-TKI的療效反而不及化療。另有研究提示對KRAS突變患者應用EGFR-TKI可能有害。對于EGFR表達陽性的患者，FLEX研究顯示在一線化療基礎上聯合西妥昔單抗可顯著改善OS，早期皮疹預示患者從西妥昔單抗治療中獲益程度較大，可作為療效預測因子，而SWOG0342研究提示EGFR熒光原位免疫雜交（FISH）陽性者接受西妥昔單抗獲益較陰性者顯著。

在E4599研究中，抗血管生成藥物貝伐單抗聯合一線化療取得了OS的突破，但在亞組分析中，老年和女性患者的獲益不顯著，其原因有待探討。另外應當認識到，貝伐單抗適用于無腦轉移、無咯血的非鱗癌患者。

程剛教授總結，各類靶向治療均有其適用的人群，在進行治療決策時應依據循證證據篩選出獲益可能性最大的患者。

薈萃分析彰顯健擇價值

上海交通大學附屬胸科醫院的韓寶惠教授同與會專家分享了NSCLC治療學發展歷程中數項重要的薈萃分析。薈萃分析是級別最高的循證醫學證據，其結論比單個研究更值得信服。1995年《英國醫學雜志》上一項薈萃分析證實，晚期NSCLC應用含鉑化療后死亡風險顯著降低23%，OS延長1.5個月，1年生存率改善9%。2005年勒卡瓦利耶（Le Chavalier）等人的薈萃分析顯示，與其他化療方案相比，GP方案可將疾病進展和死亡風險分別顯著降低12%和10%，其OS與一、二代方案相比有顯著延長，與其他第三代方案相比也有占優的趨勢（圖1）。2007年格羅西（Grossi）等人的薈萃分析比較了4種第三代含鉑化療方案，再次證實含健擇方案較其他方案可顯著降低進展風險14%（圖2）。上述薈萃研究不僅奠定了含鉑化療在晚期NSCLC治療學中的基石地位，也凸顯了健擇的治療優勢。

頭腦風暴見仁見智

在中山大學附屬腫瘤醫院張力教授的主持下，程剛教授、韓寶惠教授、中國醫科大學附屬第一醫院劉云鵬教授、江蘇省腫瘤醫院馮繼鋒院長組成了專家團，進行了一場別開生面的“頭腦風暴”，與聽眾投票相結合對晚期NSCLC治療中的若干課題進行了熱烈討論。

問題1：化療是否仍是晚期NSCLC一線治療的基石？

與會醫生中有76%贊同化療的一線基石地位，專家組也基本認同此觀點，指出靶向治療對晚期NSCLC的治療格局帶來了很大沖擊，但現實中存在諸多客觀存在的復雜問題，如EGFR突變的檢測率低下等，導致靶向治療尚不能取代化療的一線基礎地位。

問題2：在一線化療中最常用的鉑類是哪種？

86%的與會者選擇了順鉑與卡鉑。專家組對此作了補充，指出順鉑的循證醫學證據較充分，而卡鉑的腎臟和神經毒性較低，患者的生活質量較高，但在標準劑量下骨髓抑制較重，臨床工作中認為卡鉑安全性優于順鉑可能與未按曲線下面積（AUC）給足劑量有關。

問題3：在年齡、性別、病理類型和EGFR突變狀態中，對一線治療決策具有最重要參考價值的是哪項？

66%的與會者選擇了病理類型，而四位特邀專家的意見有所不同，認為EGFR突變狀態更重要，因為EGFR-TKI對EGFR突變患者的一線有效率達70%左右，而進入二線后有效率僅為30%，如能通過檢測確認存在EGFR突變，應在一線應用EGFR-TKI，野生型患者和無法檢測突變者仍應選用化療。

問題4：PS評分較好的一線緩解期患者能否從維持治療中獲益？PFS、OS和生活質量三項指標中，哪項對于衡量維持治療療效最有意義？

與會者中81%贊同維持治療可使體力狀態尚好的一線緩解期患者受益，70%認為OS是最有意義的療效指標。專家組認為應充分重視PFS的價值，因二、三線治療選擇日益豐富，影響OS的混雜因素較多，其中一線治療的PFS對OS貢獻最大，可以作為衡量維持治療療效的重要參考指標。健擇維持治療在延長PFS的同時可能改善對疾病的控制和生活質量，即使OS未見延長仍有其重要的治療價值。

圖1 2003年薈萃分析顯示GP方案較其他化療方案具有OS優勢

圖2 薈萃分析顯示含吉西他濱方案較其他第三代一線方案可顯著降低疾病進展風險

表薈萃分析顯示，多種健擇聯合化療方案未較健擇單藥顯著改善晚期胰腺癌患者12個月的總生存率

總結

廣東省人民醫院的吳一龍教授為肺癌分會場的研討作了精辟的總結：健擇在抗擊肺癌的十年道路上一路走來，豐富的循證醫學支持使其占據了無可爭議的領頭羊地位。在未來的個體化和靶向治療時代，JMDB、AVAiL、FAST-ACT等研究也推動以健擇為基礎的治療方案在不斷探索中改善療效。在下一個十年中，隨著個體化研究的深入，腫瘤學界有望找出最適合接受健擇治療的患者群體，使這一歷久彌新的藥物邁上一個新的臺階。

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