伊馬替尼的藥效探討

   導讀：伊馬替尼是治療慢性粒細胞白血病（CML）的一線用藥,但近年來發(fā)現(xiàn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）有明確效果,2002年伊馬替尼被美國食品藥品管理局（FDA）批準為GIST治療藥物。

　　抗腫瘤藥是人們關注的熱點。隨著生物信息學和分子藥理學的發(fā)展 ,腫瘤細胞增殖的細胞信號轉導系統(tǒng)已成為抗腫瘤藥作用的最重要的新靶點。已知細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化是細胞生命活動的核心調(diào)控機制 ,而磷酸化的水平則有賴于蛋白激酶和蛋白磷酸酶的協(xié)同作用。蛋白激酶的最重要作用之一是參與信號轉導 ,確保細胞增殖、分化、遷移、凋亡以及血管形成等的正常運行。如蛋白激酶異常激活 ,即可減少細胞凋亡導致多種疾病的發(fā)生 ,尤其是腫瘤和糖尿病。因此 ,細胞內(nèi)蛋白激酶已成為開發(fā)新一代抗腫瘤藥的靶點。

　　實踐證明 ,不僅大大增強了抗腫瘤作用的特異性 ,且顯著降低了不良反應。其代表藥物就是伊馬替尼。伊馬替尼是苯氨嘧啶的衍生物,屬于新型蛋白酪氨酸激酶抑制劑。慢性粒細胞性白血病患者95%左右均有第9號染色體和第22號染色體,長臂的異位被稱為phl染色體,實際上是一段原癌基因。伊馬替尼通過選擇性競爭結合ABL酪氨酸激酶的ATP結合位點而有效地治療慢性粒細胞白血病(CML)。而激活的ABL酪氨酸激酶同時也是免疫細胞分化和激活所必需的信號,伊馬替尼可能通過阻斷該信號途徑抑制免疫功能。

　　甲磺酸伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。

　　甲磺酸伊馬替尼劑量在25-1000 mg范圍內(nèi)，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量間存在比例性關系。重復給藥的藥物累積量可達穩(wěn)態(tài)時的1.5-2.5倍。成人人群藥代動力學研究表明，性別對藥代動力學無影響，體重的影響也可忽略而不計。對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600 mg/日 ；對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術切除或發(fā)生轉移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400 mg/日，均為每日1次口服，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應持續(xù)服用。

　　百濟藥師溫馨提醒：使用伊馬替尼治療過程中出現(xiàn)嚴重非血液學不良反應（如嚴重水潴留），宜停藥，直到不良反應消失，隨后再根據(jù)該不良反應的嚴重程度調(diào)整劑量。

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