帶你透視伊馬替尼(格列衛)治療胃腸道間質瘤

導讀：胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，絕大部分胃癌病人無明顯體征，部分病人有上腹部輕度壓痛，容易延誤診治。胃癌治療以手術、放化療為主，化療藥物氟尿嘧啶類是最早進入胃癌化療的藥物，它一直是胃癌化療最基本的藥物之一。在我國，中醫中藥治療各期胃癌，胃癌癥狀療效顯著，副作用小，不僅可彌補西醫治療的不足，還可從整體出發，辨證施治，抑制癌細胞生長及增殖，控制擴散轉移癥狀，與其他療法聯合應用還可提高療效。

     胃腸道間質瘤 (gastrointestinal stromal tumors,GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。外科手術是局限性胃腸道間質瘤(GIST)患者的主要治療手段，即使腫瘤完全切除，仍有70%～90%的患者最終腫瘤復發，且15%～50%的患者在就診時就已轉移。對于不能手術切除或復發轉移的患者來說，傳統的全身化療的有效率在5%以下，而局部放療由于腫瘤部位的局限和腫瘤本身對放療不敏感。如此一來，這部分患者的治療就困難重重了。

格列衛（甲磺酸伊馬替尼）面世，為GIST帶來曙光

     2001年Joensuu等報道了首例使用格列衛(甲磺酸伊馬替尼)成功治療胃腸道間質瘤(GIST)，此后關于格列衛治療胃腸道間質瘤的研究接二連三地帶來令人鼓舞的消息，伊馬替尼治療GIST引起了廣泛的關注。歐洲腫瘤研究和治療組織(EORTC)軟組織和骨肉瘤組在3個中心進行了伊馬替尼治療晚期軟組織肉瘤的Ⅰ期臨床試驗。 有40例（晚期GIST36例）患者接受了治療，研究發現伊馬替尼治療GIST部分緩解率為53%，4例不是GIST的其他軟組織肉瘤伊馬替尼治療基本無效，其中53%患者部分緩解(PR)，疾病穩定患者(SD)有36%，而疾病進展(PD)者為11%。

     一項關鍵性的多中心隨機Ⅱ期臨床試驗，用兩種不同劑量(400mg/d和600mg/d)伊馬替尼治療147例轉移或不能手術切除的CD117陽性的GIST患者，多數患者已接受過手術治療和(或)化療，中位隨訪52個月時，2例(1%)患者達到完全緩解(CR)，67%的患者達到部分緩解(PR)，16%的患者疾病穩定(SD)。中位總生存期為58個月。SD和PR的患者4年生存率相似(64%和62%)。

     EORTC軟組織和骨肉瘤組進行的Ⅱ期臨床中27例CD117陽性的晚期胃腸道間質瘤(GIST)患者接受伊馬替尼400mgbid治療，有效率71%(CR 4%)，18%的患者疾病穩定，中位起效時間為4個月，73%的患者12個月無進展，45%的患者24個月無進展，40%的患者36個月無進展。24例其他，軟組織腫瘤患者無效。
     格列衛(甲磺酸伊馬替尼)在治胃腸道間質瘤(GIST)面取得了良好的療效，美國食品和藥品管理局(FDA)在2002年2月批準格列衛用于不能切除和(或)轉移性的GIST。

格列衛（甲磺酸伊馬替尼）使用面面觀

1 最佳劑量

     兩項大型的隨機Ⅲ期臨床試驗研究格列衛治療不能切除和(或)轉移性的CD117陽性的胃腸道間質瘤(GIST)的最佳劑量。一項是美國肉瘤聯合組S0033研究，共入組746例患者。另外一項是EORTC 62005研究，共入組946例患者。兩項研究的設計相似。結果表明：與傳統化療相比，400mg/d劑量組和800mg/d劑量組格列衛治療不能切除和(或)轉移性的CD117陽性的胃腸道間質瘤(GIST)均可延長生存，病控制率和總生存率兩組相似，但800mg/d劑量組毒性大，400mg/d劑量組疾病進展增加劑量用800mg/d部分患者仍可臨床獲益。由鑒于此，目前認為格列衛治療起始用400mg/d劑量，疾病進展可增加劑量用800mg/d。

2 治療的持續時間

     法國進行了一項多中心前瞻性隨機研究BFR14試驗。共有58例胃腸道間質瘤(GIST)者接受400 mg/d格列衛治療12個月后疾病無進展，隨機進入繼續治療組或停藥組，繼續治療組26例患者4例(26%)疾病進展，停藥組32例患者21例(66%)疾病進展。停藥組PFS顯著縮短至中位時間6個月(95%CR: 3～9個月, P<0.0001)，停藥組中開始獲CR和PR的患者停藥后PFS相似。重新用藥后14例可評價療效的患者中有11例(79%)疾病控制(RR或SD)，1年生存率繼續治療組或停藥組分別為87%和89%(P= 0.46)，生活質量兩組差異無顯。

     但是這一研究中期分析時發現停藥組PFS明顯縮短，停藥以后導致腫瘤加速生長，這可能是因停藥會失去對敏感克隆的控制，最終使病情進展。當時該研究就停止了進行隨機，所有患者均用格列衛治療。因此本研究的結果有待進一步的證實。

     目前對于晚期的胃腸道間質瘤患者來說，美國國家綜合癌癥網絡推薦格列衛治療應持續應用至疾病進展或者不能耐受。

3 療效的評估

     Benjamin等采用Choi標準(腫瘤單徑縮小10%，或在增強CT中腫瘤密度下降15%)，發現用該標準評價伊馬替尼治療GIST的療效較RECIST標準敏感準確。該標準結合腫瘤密度并使用CT腫瘤大小更小的變化，早期發現療效，在TTP方面更有預測性，且與PET的結果相關性好。

     Le Cesne等對EORTC 62005研究的療效采用以上的標準進準得出的，現根據測量結果重新分為6組：PR(腫瘤縮小超過30%)、MR(腫瘤縮小10%～30%)、NC-(腫瘤縮小0～10%)、NC +(腫瘤增大0～20%)、PD(腫瘤增大超過20% 或出現新病灶)和主觀PD(臨床認為PD, 無測量結果)，發現PR和MR患者的TTP和OS相似；NC-和NC+以及PD和主觀PD的患者TTP和OS也相似。這樣患者就可以被分為有效(腫瘤縮小超過10%)、無變化(腫瘤縮小不足10%，腫瘤增大不足20%)和進展(腫瘤增大超過20%，或出現新病灶，或主觀PD)，這一新的療效評價標準較RECIST標準更好的預測了疾病進展和生存。而腫瘤縮小超過10%就可以認為格列衛治療有效，對格列衛敏感。

4  耐藥性

     患者可以對格列衛原發耐藥或繼發耐藥。原發耐藥是指在伊馬替尼治療后 6個月內疾病進展，這種進展往往是多病灶一起進展。繼發耐藥往往發生在伊馬替尼治療后6個月以上，可以是局灶性的，即可以是在大部分病灶控制的情況下局部病灶發生進展；也可以是多病灶耐藥。如果伊馬替尼可控制大部分病灶，應繼續用藥，劑量可以增加至800～1000mg/d。如有可能局部進展病灶手術切除。

5 毒副作用有哪些？

     盡管該藥能有效地治療胃腸道間質瘤(GIST)，但仍有部分患者不能耐受該藥的副作用(水腫、腹瀉、肌肉骨骼痛等)，且有轉移性的晚期患者很少獲得完全緩解。

     參考文獻來源于：張文.胃腸道間質瘤治療新進展. 中國癌癥雜志,2007,17(6).



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