伊馬替尼治療CML長期療效持續提高

導讀：白血病又稱“血癌”，是造血系統的惡性增殖性疾病，該病居年輕人惡性疾病中的首位，是嚴重威脅兒童健康的疾病之一。白血病是全身性腫瘤，以化療為主，根據白血病細胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分為急性和慢性兩大類。研究表明，高輻射環境下、接觸化學原料、濫用藥物等是引發白血病的因素。因此，遠離誘因是防治的最佳手段。隨著分子生物學、生物遺傳學的進展，新療法、新藥物以及中藥的使用，使白血病預后得到極大的改觀。

腫瘤生物免疫治療——研究進展
 
伊馬替尼治療CML的長期療效持續提高
作者：黃曉軍　北京大學血液病研究所,北京大學人民醫院 2007-6-8
2006年12月，歷時5年的IRIS研究的研究結果在新英格蘭醫學雜志上發表（NEJM 2006; 355: 2408-2417）。與此同時，2006年美國血液年會會議上報告了多個伊馬替尼治療CML的長期研究結果，均證明伊馬替尼的療效隨治療時間的延長而繼續改善。
IRIS伊馬替尼一線治療：療效持續提高
IRIS研究是比較伊馬替尼400 mg/d和IFN-a+Ara-C治療新診斷的CML慢性期患者的Ⅲ期對照研究。中位隨訪60個月時，接受伊馬替尼一線治療的患者（n = 553）估計的總生存率（OS）為89%，遠超過先前發表的所有關于CML治療的前瞻性研究的結果。在去除了與CML或移植無關的死亡病例后，估計的OS達到95%（95% CI，93%～98%）。只有7%的患者進展到加速期（AP）或急變期（BC），而且年疾病進展率隨時間延長而逐漸下降：第1年為1.5%，第2年為2.8%，第3年為1.6%，第4年和第5年不到1%。在伊馬替尼治療18個月后達到完全細胞遺傳學緩解（CCyR）和BCR-ABL減少≥3個對數級（主要分子學緩解，MMR）的患者無一人在60個月時進展到AP或BC。
在沒有達到CCyR的患者中（12個月時159/509，31%；18個月時122/480，25%），繼續伊馬替尼治療的患者仍有相當的比例在60個月時能達到CCyR；在3個月時沒有達到完全血液學緩解（CHR）或6個月時沒有達到完全細胞遺傳學緩解（CCyR）的患者，超過80%在堅持伊馬替尼治療后獲得上述緩解。
IRIS伊馬替尼二線治療：IFN治療失敗的患者仍可獲得遠期療效
IRIS研究中還報告了接受伊馬替尼二線治療的患者（伊馬替尼中位治療時間45個月）觀察到的最佳療效為：93% CHR，86% MCyR和80% CCyR。與伊馬替尼一線治療的緩解情況相似，二線治療的療效隨時間而穩定提高。在開始伊馬替尼二線治療48個月時，估計的OS為89%（一線治療時為90%），估計的無AP或BC進展率為90%（一線治療時為93%）。這些結果顯示，伊馬替尼治療所達到的最佳療效更多地取決于治療持續的時間，而不是治療開始的時間。
持續伊馬替尼治療可以達到完全分子緩解
完全分子緩解（CMR）定義為反轉錄PCR測不到BCR-ABL表達，即比基線標準值下降至少4.5個對數級，并在間隔至少3個月的連續檢測中得到確認。
Branford等研究了155例CML-CP的患者，伊馬替尼治療最長時間達78個月（中位42個月）。結果治療24 、40、60個月評估時，分別有7%，24%，34%是完全分子學緩解。
其中一個亞組為在IRIS研究中接受伊馬替尼400 mg/d初始治療的澳洲患者（n = 29），這部分患者CMR率不斷升高。CMR率從3年時的7%增加到6年時的45%（P = 0.003）。CMR率在3.5年后才開始提高，表明BCR-ABL水平在這些患者中持續下降。
大劑量伊馬替尼：BCR-ABL下降迅速，療效更好
在ASH會議上還報告了RIGHT研究的最新結果。該研究采用伊馬替尼800 mg/d的劑量。中期研究的資料證實，早在治療開始后6個月，CML細胞就有明顯減少。RIGHT研究是一項在美國開展的II期、開放性、多中心研究，驗證大劑量伊馬替尼在新診斷的CML一線治療中的效果（n = 115）。
患者在12和18個月時接受骨髓穿刺監測主要療效終點——細胞遺傳學和分子學緩解，每3個月接受外周血PCR檢測。中位隨訪16個月的結果顯示，44%的患者在第6和第12個月達到主要分子學緩解（BCR-ABL減少 ≥ 3 log）；分別有34%和35%的患者在第6和第12個月時BCR-ABL減少 ≥ 4.5 log。高分子學緩解率的獲得與達到理想的劑量強度有關（800 mg/d目標劑量的99%），所有年齡組的患者都耐受良好。 
Aoki等報告了3項伊馬替尼400 mg/d（n = 50；中位隨訪65個月）或800 mg/d（n = 208；中位隨訪37個月）作為初始劑量治療初治的CML-CP早期患者的最新結果。接受800 mg/d治療的患者最佳細胞遺傳學緩解率更高（91% vs 78%；P = 0.01），48個月內累積CCyR、MMR和CMR率更高，持續的CCyR和MMR（持續時間 ≥ 12月）比例更高，無AP或BC進展生存時間更長。800 mg/d治療組4級中性粒細胞減少和血小板減少的發生率較高，但這些患者在48個月內維持了800 mg/d的中位治療劑量，而且超過75%的患者在同期可以耐受的劑量超過400 mg/d的標準劑量。
靶向藥物的出現，不僅是制藥行業的一大進展，也大大更新了我們的治療觀。曾經認為僅有HSCT造血干細胞移植為CML患者達到完全分子學緩解的目前惟一根治手段。伊馬替尼的產生及臨床實踐，革命性改變了CML的治療，大大提高了CML患者的生存期及生活質量，對HSCT造血干細胞移植在CML治療中地位也產生了沖擊，當然治療的選擇不僅僅是考慮醫學因素，社會經濟因素均應考慮。因此，在借鑒國外經驗時，我們不能完全照搬國外的治療模式，而應結合中國的國情。但無論如何中國CML首選治療模式及指征尚有待進一步研究。
 
參考文獻（略）



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