伊馬替尼治療CML長期療效持續(xù)提高

導(dǎo)讀：白血病又稱“血癌”，是造血系統(tǒng)的惡性增殖性疾病，該病居年輕人惡性疾病中的首位，是嚴(yán)重威脅兒童健康的疾病之一。白血病是全身性腫瘤，以化療為主，根據(jù)白血病細(xì)胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分為急性和慢性兩大類。研究表明，高輻射環(huán)境下、接觸化學(xué)原料、濫用藥物等是引發(fā)白血病的因素。因此，遠(yuǎn)離誘因是防治的最佳手段。隨著分子生物學(xué)、生物遺傳學(xué)的進(jìn)展，新療法、新藥物以及中藥的使用，使白血病預(yù)后得到極大的改觀。

腫瘤生物免疫治療——研究進(jìn)展
 
伊馬替尼治療CML的長期療效持續(xù)提高
作者：黃曉軍　北京大學(xué)血液病研究所,北京大學(xué)人民醫(yī)院 2007-6-8
2006年12月，歷時5年的IRIS研究的研究結(jié)果在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表（NEJM 2006; 355: 2408-2417）。與此同時，2006年美國血液年會會議上報告了多個伊馬替尼治療CML的長期研究結(jié)果，均證明伊馬替尼的療效隨治療時間的延長而繼續(xù)改善。
IRIS伊馬替尼一線治療：療效持續(xù)提高
IRIS研究是比較伊馬替尼400 mg/d和IFN-a+Ara-C治療新診斷的CML慢性期患者的Ⅲ期對照研究。中位隨訪60個月時，接受伊馬替尼一線治療的患者（n = 553）估計(jì)的總生存率（OS）為89%，遠(yuǎn)超過先前發(fā)表的所有關(guān)于CML治療的前瞻性研究的結(jié)果。在去除了與CML或移植無關(guān)的死亡病例后，估計(jì)的OS達(dá)到95%（95% CI，93%～98%）。只有7%的患者進(jìn)展到加速期（AP）或急變期（BC），而且年疾病進(jìn)展率隨時間延長而逐漸下降：第1年為1.5%，第2年為2.8%，第3年為1.6%，第4年和第5年不到1%。在伊馬替尼治療18個月后達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）和BCR-ABL減少≥3個對數(shù)級（主要分子學(xué)緩解，MMR）的患者無一人在60個月時進(jìn)展到AP或BC。
在沒有達(dá)到CCyR的患者中（12個月時159/509，31%；18個月時122/480，25%），繼續(xù)伊馬替尼治療的患者仍有相當(dāng)?shù)谋壤��?0個月時能達(dá)到CCyR；在3個月時沒有達(dá)到完全血液學(xué)緩解（CHR）或6個月時沒有達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）的患者，超過80%在堅(jiān)持伊馬替尼治療后獲得上述緩解。
IRIS伊馬替尼二線治療：IFN治療失敗的患者仍可獲得遠(yuǎn)期療效
IRIS研究中還報告了接受伊馬替尼二線治療的患者（伊馬替尼中位治療時間45個月）觀察到的最佳療效為：93% CHR，86% MCyR和80% CCyR。與伊馬替尼一線治療的緩解情況相似，二線治療的療效隨時間而穩(wěn)定提高。在開始伊馬替尼二線治療48個月時，估計(jì)的OS為89%（一線治療時為90%），估計(jì)的無AP或BC進(jìn)展率為90%（一線治療時為93%）。這些結(jié)果顯示，伊馬替尼治療所達(dá)到的最佳療效更多地取決于治療持續(xù)的時間，而不是治療開始的時間。
持續(xù)伊馬替尼治療可以達(dá)到完全分子緩解
完全分子緩解（CMR）定義為反轉(zhuǎn)錄PCR測不到BCR-ABL表達(dá)，即比基線標(biāo)準(zhǔn)值下降至少4.5個對數(shù)級，并在間隔至少3個月的連續(xù)檢測中得到確認(rèn)。
Branford等研究了155例CML-CP的患者，伊馬替尼治療最長時間達(dá)78個月（中位42個月）。結(jié)果治療24 、40、60個月評估時，分別有7%，24%，34%是完全分子學(xué)緩解。
其中一個亞組為在IRIS研究中接受伊馬替尼400 mg/d初始治療的澳洲患者（n = 29），這部分患者CMR率不斷升高。CMR率從3年時的7%增加到6年時的45%（P = 0.003）。CMR率在3.5年后才開始提高，表明BCR-ABL水平在這些患者中持續(xù)下降。
大劑量伊馬替尼：BCR-ABL下降迅速，療效更好
在ASH會議上還報告了RIGHT研究的最新結(jié)果。該研究采用伊馬替尼800 mg/d的劑量。中期研究的資料證實(shí)，早在治療開始后6個月，CML細(xì)胞就有明顯減少。RIGHT研究是一項(xiàng)在美國開展的II期、開放性、多中心研究，驗(yàn)證大劑量伊馬替尼在新診斷的CML一線治療中的效果（n = 115）。
患者在12和18個月時接受骨髓穿刺監(jiān)測主要療效終點(diǎn)——細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)緩解，每3個月接受外周血PCR檢測。中位隨訪16個月的結(jié)果顯示，44%的患者在第6和第12個月達(dá)到主要分子學(xué)緩解（BCR-ABL減少 ≥ 3 log）；分別有34%和35%的患者在第6和第12個月時BCR-ABL減少 ≥ 4.5 log。高分子學(xué)緩解率的獲得與達(dá)到理想的劑量強(qiáng)度有關(guān)（800 mg/d目標(biāo)劑量的99%），所有年齡組的患者都耐受良好。 
Aoki等報告了3項(xiàng)伊馬替尼400 mg/d（n = 50；中位隨訪65個月）或800 mg/d（n = 208；中位隨訪37個月）作為初始劑量治療初治的CML-CP早期患者的最新結(jié)果。接受800 mg/d治療的患者最佳細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率更高（91% vs 78%；P = 0.01），48個月內(nèi)累積CCyR、MMR和CMR率更高，持續(xù)的CCyR和MMR（持續(xù)時間 ≥ 12月）比例更高，無AP或BC進(jìn)展生存時間更長。800 mg/d治療組4級中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率較高，但這些患者在48個月內(nèi)維持了800 mg/d的中位治療劑量，而且超過75%的患者在同期可以耐受的劑量超過400 mg/d的標(biāo)準(zhǔn)劑量。
靶向藥物的出現(xiàn)，不僅是制藥行業(yè)的一大進(jìn)展，也大大更新了我們的治療觀。曾經(jīng)認(rèn)為僅有HSCT造血干細(xì)胞移植為CML患者達(dá)到完全分子學(xué)緩解的目前惟一根治手段。伊馬替尼的產(chǎn)生及臨床實(shí)踐，革命性改變了CML的治療，大大提高了CML患者的生存期及生活質(zhì)量，對HSCT造血干細(xì)胞移植在CML治療中地位也產(chǎn)生了沖擊，當(dāng)然治療的選擇不僅僅是考慮醫(yī)學(xué)因素，社會經(jīng)濟(jì)因素均應(yīng)考慮。因此，在借鑒國外經(jīng)驗(yàn)時，我們不能完全照搬國外的治療模式，而應(yīng)結(jié)合中國的國情。但無論如何中國CML首選治療模式及指征尚有待進(jìn)一步研究。
 
參考文獻(xiàn)（略）



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