阿德福韋在乙型肝炎中的應用現(xiàn)狀

  乙型肝炎病毒(HBV)不僅可形成急、慢性病毒性肝炎，而且與肝纖維化、肝細胞癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān).目前對慢性乙型肝炎有兩種基本的治療方法，一種是免疫激活治療如干擾素，另一種是抑制病毒復制如核苷類似物.阿德福韋作為一種新的抗HBV感染的核苷酸類似物已經(jīng)于2002-09經(jīng)FDA批準在美國上市，目前在我國正在進行3期臨床實驗.本文就阿德福韋的研究現(xiàn)狀及臨床觀察作一綜述.

1  阿德福韋的基本特性
阿德福韋(9-[2-phosphonylmethoxyethyl]adenine ，PMEA)為5''脫氧一磷酸腺(5''dAMP）類似物.由于他的磷酸酯基帶負電荷，致使阿德福韋口服后在腸內(nèi)吸收不佳.新開發(fā)的阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV）為嘌呤類衍生物，是一類新型的開鏈核苷酸.ADV是阿德福韋的雙酯形式[1]，為阿德福韋的前體藥物.他屬單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，其化學名是:9-[-2<雙·[三甲基乙酰氧]甲氧基]氧磷基]甲氧基]乙基]腺嘌呤，分子式為 C20H32N5O8P，分子量501.48.經(jīng)口服后前藥部分迅速被酯酶水解釋放出游離的阿德福韋進入門靜脈和全身循環(huán)，不需要磷酸化即有抗病毒作用.ADV在幾種動物中具有較好的吸收，包括人、非人類靈長類、狗和鼠[1].ADV顯著的提高了阿德福韋的口服生物利用度.一些證據(jù)表明了阿德福韋酯活性的提高歸因于細胞攝取和脂類前體藥物代謝的提高，從而導致細胞內(nèi)阿德福韋的高濃度[2].

2  阿德福韋的功能 
臨床前抗病毒研究表明，阿德福韋在體外和體內(nèi)對乙肝病毒(HBV)，鴨乙肝病毒(DHBV)，美洲旱獺肝炎病毒(WHV)，以及對拉米夫定及其他抗HBV藥物出現(xiàn)耐受變異株的乙肝病毒均有很強的抗病毒活性，對逆轉(zhuǎn)錄病毒，人類免疫缺陷病毒(HIV)以及皰疹病毒也有很強的抗病毒活性[3].另有報道證實了阿德福韋具有免疫調(diào)節(jié)的作用，還可刺激干擾素a的產(chǎn)量和自然殺傷細胞活動[4].使用阿德福韋酯患者的大部分可降低壞死性炎癥和纖維化活動[5].有人報道核苷類似物如拉米夫定或泛昔洛韋，在轉(zhuǎn)化成有活性形式的三磷酸鹽之前，需依賴于細胞型或細胞特異的核酸激酶，在細胞內(nèi)先轉(zhuǎn)化成單磷酸鹽的形式.而ADV本身含有單磷酸鹽基團，較之更易轉(zhuǎn)化，所以與其他核苷類似物比較，阿德福韋可能對更多的細胞種類有抗病毒的活性.

3  阿德福韋對乙型肝炎病毒的作用
體外實驗表明阿德福韋在轉(zhuǎn)染了HBV的人肝細胞瘤細胞系是有力的病毒復制抑制子，阿德福韋的抗肝DNA病毒活動在體內(nèi)的鴨模型被證實，其在治療過程中具有快速持續(xù)的抗病毒反應，在停藥后病毒復制可再次升高[6].
   PMEA以胞飲的方式進入細胞內(nèi)后，不象其他核苷酸類似物那樣需要最初的磷酸化過程[7].在細胞內(nèi)蛋白激酶的作用下PMEA經(jīng)過兩步磷酸化形成活性形式二磷酸鹽PMEApp[8-9]，另有研究發(fā)現(xiàn)5-磷酸核糖焦磷激酸合成酶(PRPP)也能直接使核苷酸磷酸鹽類似物轉(zhuǎn)化為其二磷酸衍生物[10].PMEApp通過與HBV DNA多聚酶競爭而整合入DNA鏈，導致DAN鏈的中止而最終抑制了HBV cccDNA的復制[11].PMEApp的活動在靜息的T細胞和單核/巨嗜細胞中存在.而且雖然cccDNA擴增被阿德福韋抑制，但是cccDNA 不被抗病毒治療所清除[6].一旦停止抗HBV治療后，cccDNA可以作為復制模板重新復制HBV，因此不僅是慢性乙型肝炎復發(fā)的主要原因，也是HBV持續(xù)在體內(nèi)復制的主要根源.
   Marcellin et al研究表明乙型肝炎患者和安慰劑比較，用阿德福韋酯治療48 wk后，導致了顯著的組織學改善，降低了血清的 HBVDNA水平，使得轉(zhuǎn)氨酶水平正常化及表面抗原轉(zhuǎn)化[12].國外III期臨床實驗數(shù)據(jù)表明了10 mg劑量是有效的，1 a的血清轉(zhuǎn)化率大約為12%[13].而且Dando et al報道了10 mg/d可顯著的改善HBeAg陽性或陰性的患者組織學，生物化學和病毒學結(jié)果.臨床實驗觀察表明阿德福韋酯接受者的肝臟組織學改善大約是安慰劑組的兩倍[14].PMEA可降低病毒蛋白及膽管上皮細胞和肝細胞DNA載量[15]，并且可使野生型HBV DNA的單鏈顯著減少[3].

4  阿德福韋對拉米夫定耐藥的治療
拉米夫定在細胞內(nèi)磷酸化通過細胞激酶可產(chǎn)生拉米夫定三磷酸鹽，一個dCTP類似物.他通過與dCTP競爭而抑制病毒DNA多聚酶的功能而發(fā)揮抗HBV的功能[2].然而HBV對拉米夫定的耐藥發(fā)生率隨著治療時間的延長而增加，文獻統(tǒng)計治療6、12和18 mo時耐藥發(fā)生率分別為0%、30%和66%.阿德福韋作為強有力的HBV DVA復制抑制劑，其有效率同拉米夫定接近.但阿德福韋具有的顯著優(yōu)點是對拉米夫定應用后出現(xiàn)的YMDD變異株(包括YVDD和YIDD變異)病毒有很強的抑制作用，強度不低于對野生株的作用.因此，阿德福韋既可用于對拉米夫定耐藥的患者，也可以用于對拉米夫定不敏感的患者，而且阿德福韋10 mg/d沒有相關(guān)毒副作用的報道.
   Delmas et al研究表明了阿德福韋對拉米夫定所致的變異均有活性[16].HBV DNA多聚酶的變異其對拉米夫定的三磷酸鹽是抵制的，但仍舊對二磷酸鹽PMEA敏感[16].Barcena et al觀察6例慢性HBV和HBV拉米夫定抵制株的患者使用阿德福韋酯，所有的患者病毒血癥均下降，其中4個患者從治療開始到治療后10 mo PCR結(jié)果顯示血清HBV DNA呈陰性.在使用ADV12 mo后沒有出現(xiàn)對他的抵制.所有患者的轉(zhuǎn)氨酶水平下降，同時5個患者的轉(zhuǎn)氨酶水平正常.數(shù)據(jù)進一步證實了阿德福韋治療對HBV抵制株是有效的[17].阿德福韋可顯著的降低拉米夫定抵制變異病毒株DNA的產(chǎn)量.然而，即使阿德福韋有效抑制拉米夫定抵制的HBV病毒株，抑制野生型病毒復制的劑量仍不足以完全抑制拉米夫定抵制變異株，表明了這個藥物的高劑量對病毒復制的完全抑制是必需的，同時實驗還證實了拉米夫定抵制株的相關(guān)變異導致了對阿德福韋的靈敏度有小的降低[3].Dando et al研究表明了慢性HBV感染對拉米夫定抵制的病毒株的患者，轉(zhuǎn)為使用或增加使用阿德福韋酯在降低血清HBV DNA水平要比單獨使用拉米夫定更加有效[14].一項臨床研究表明L526M 的變異導致了對YMDD變異的部分抵制，YMDD變異M550I 和L526M M550V使對拉米夫定顯示出高水平抵制，然而阿德福韋是抵制這些變異的有效因子[2].

5  阿德福韋對肝移植的治療
國外報道慢性乙型肝炎肝移植的患者，在移植前后服用ADV，可以明顯降低HBV DNA，改善肝功能及凝血酶原時間，生存率提高，副反應發(fā)生率較低.Perrillo et al對5例耐拉米夫定的慢性乙肝患者(其中4例為肝移植后患者）作了阿地福韋療效追蹤研究，這些患者都有HBV DNA多聚酶基因單位點或多位點的變異，并都有肝功能異常表現(xiàn).經(jīng)阿地福韋5-30 mg/d治療，4例患者HBV DNA水平明顯下降(下降2-4l g）.1例經(jīng)與乙肝免疫球蛋白(HBIg）聯(lián)用治療并接受再次肝移植后，HBV DNA轉(zhuǎn)陰(定量PCR）.且有報道伴隨HBV DNA水平的下降，血清ALT水平亦隨之下降.一項對207例拉米夫定耐藥的肝移植患者的研究顯示，其耐藥性96%為YMDD 變異所致，這些患者接受了每日ADV 10 mg、療程72 wk的治療，24 wk、48 wk和72 wk時檢測血HBV 載量，與治療前相比分別下降316log10拷貝數(shù)/mL、414log10拷貝數(shù)/mL、417log10拷貝數(shù)/mL.

6  ADV也可引起HBV變異株的出現(xiàn)
Angus et al觀察使用阿德福韋酯治療的患者，開始血清HBV DNA下降2.4log(10)，16 wk轉(zhuǎn)氨酶水平達到正常.然而在治療的第二年間，血清HBV DNA日益升高，最終達到了治療前水平.HBV多聚酶變異的新發(fā)展表現(xiàn)為對阿德福韋酯的抵制.患者對此后的拉米夫定治療起反應，使得轉(zhuǎn)氨酶的水平正常化和HBV DNA水平顯著下降[18].Dando et al臨床觀察使用阿德福韋酯96 wk，有1.6%的患者出現(xiàn)抵制的變異現(xiàn)象[13].這些研究表明了在使用ADV治療HBV引起的感染時，也可引起相應變異株的出現(xiàn).

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