熊去氧膽酸的作用機制

    熊去氧膽酸是一種親水性膽汁酸，其化學結構為3α，7β-二羥基、5膽烷酸，最早是從中國黑熊膽汁中分離出來，約占正常人膽汁酸池的3，是鵝去氧膽酸在腸道細菌作用下的78羥基差向異構體。很早以前，我國中醫就已將其應用于各種肝病的治療。日本及歐洲學者最早提出熊去氧膽酸能夠治療膽固醇結石。1985年Leuschner等用其治療膽結石時發現熊去氧膽酸可同時降低血清轉氨酶，此后，大量的臨床試驗表明，熊去氧膽酸對一些肝病確有療效。本文就熊去氧膽酸在膽汁淤積性肝病中的應用進展做一概述。

    促進膽汁分泌
    膽汁淤積性肝病中，其肝膽管分泌功能受損，膽汁酸及其他潛在毒性的膽汁成分在肝細胞貯留，引起肝細胞的損傷、凋亡、甚至壞死。熊去氧膽酸刺激膽汁及其他有機化合物分泌的主要機制包括：通過影響鈣離子、蛋白激酶C和有絲分裂原激活蛋白激酶等依賴的級聯反應，增強肝細胞的分泌能力；熊去氧膽酸通過膽小管膜上的轉運蛋白的表達合成，或通過磷酸化直接激活轉運蛋白，提高肝細胞的分泌膽汁功能；另外，熊去氧膽酸還能抑制膽汁酸在腸道重吸收，降低肝內及血液中毒性膽汁酸的濃度。

    抑制細胞調亡
    內源性疏水性膽汁酸，如甘氨鵝脫氧和甘氨脫氧膽酸，在肝細胞淤積，活化Fas受體，繼而激活半胱天冬酶-8(caspase-8)和促調亡蛋白Bid，使Bax蛋白移位至線粒體，導致線粒體酶通透性改變(MMPT)，釋放細胞色素C，進一步引起肝細胞凋亡，這可引起肝細胞炎癥性改變及肝纖維化。研究發現，熊去氧膽酸可明顯抑制細胞凋亡，其主要機制為阻止凋亡蛋白Bax的移位；減輕線粒體腫脹；以及抑制細胞色素C的釋放。另外，熊去氧膽酸還可激活表皮生長因子受體(EGFR)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)而誘導生存信號，從而抑制凋亡。

    細胞保護，減少疏水性膽汁酸毒性
    在膽汁淤積性肝病中，疏水性膽汁酸如鵝去氧膽酸、去氧膽酸、石膽酸在肝內積聚，作用在肝細胞膜上，使其極性增加，干擾膜的脂質組成，使膜的通透性增加，誘導肝細胞破壞。熊去氧膽酸作為親水性膽汁酸，通過與細胞膜非極性結構結合，降低膜的極性，穩定細胞膜：。熊去氧膽酸分子亦可直接競爭性取代細胞膜中的毒性膽汁酸。應用治療劑量熊去氧膽酸(每日13-15mg/kg)后，熊去氧膽酸可改變膽汁酸池中親水性/疏水性膽汁酸比例，成為血清和膽汁中主要膽汁酸，減少毒性膽汁酸對肝細胞的毒性。

    最初的研究表明，熊去氧膽酸具有改變膽汁酸池組成、保護肝細胞膜、調節免疫、抗氧化、增加膽汁中碳酸氫鹽等作用。最近的研究發現，應用于膽汁淤積性肝病中，熊去氧膽酸作為細胞內信號轉導因子，有促進受損肝細胞膽汁分泌功能，抑制肝細胞凋亡和細胞保護等作用。

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