優賀丁阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床研究進展

    我國感染乙肝病毒(HBV)的患者眾多，其中有相當一部分患者為慢性乙型肝炎(CHB)，這些患者中隨著疾病的進展最終可發展為肝硬化和肝癌，嚴重威脅著人們的生活質量和生命安全。抗病毒治療是阻止CHB進展的主要方法，過去臨床上常用的核苷類藥拉米夫定存在著治療周期長、容易發生耐藥等缺陷，而阿德福韋酯(adefovir dipivoxil, ADV)為新一代核苷類抗病毒藥物，自2005年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》將其推薦為一線抗病毒藥物以來，ADV在臨床上得到了廣泛應用并取得了較好的治療效果，現就ADV治療CHB的臨床研究進展綜述如下。

    1ADV的作用機制

    ADV是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的親脂性前體，口服后在非特異性酯酶水解作用下迅速轉化為阿德福韋發揮抗病毒作用，而且阿德福韋在腸道中的吸收率和體內的生物利用度都較高。ADV作用機制為：①與脫氧腺苷三磷酸底物競爭性結合以及整合到HBV DNA鏈來終止病毒DNA鏈延長，從而抑制HBV DNA多聚酶活性;②免疫調節作用。在研究乙型肝炎患者治療過程中宿主的免疫應答中發現，ADV可以調節Th1/Th2細胞的表達水平，使免疫反應由Th2型向Th1型逆轉，打破了CHB患者原有的免疫耐受，對CHB患者進行了免疫功能的重建。

    2治療方案及效果

    2.1單用ADV治療在一項對96例CHB患者的隨機、雙盲與安慰劑平行對照試驗中，到治療12周時，ADV組血清HBV DNA較基線下降水平、HBV DNA完全抑制率、血清轉換率和ALT復常率均顯著高于對照組，且未發生任何不良事件。因此認為ADV在治療CHB方面具有顯著效果[2]。尚莉莉[3]研究發現使用ADV治療CHB，到治療12個月時HBV DNA陰轉率為50%，其中HBV DNA<107拷貝/ml的陰轉率為66.7%，而≥107拷貝/ml的陰轉率為23.0%。

    2.2ADV聯合中藥治療多項臨床研究表明ADV聯合中藥治療CHB有較好的臨床效果，目前與ADV聯合較多的中藥為苦參素。趙文莉等[4]應用苦參素聯合ADV治療乙型肝炎85例，在治療12、24、48周時HBV DNA陰轉率分別為19.0%、57.1%和66.7%，在治療12周和24周時HBeAg陰轉率治療組分別為19.0%、35.7%，均高于同期單獨應用ADV患者。而楊清等發現CHB患者單用ADV和與苦參素聯用對肝功能恢復、HBV-DNA轉陰及HBeAg/HBeAb轉換方面均無差異，但兩藥聯合似能降低病毒變異率，并有明顯抗纖維化作用。此外，一些研究還將ADV與其他一些中藥或中成藥治療CHB，結果均表明ADV聯合這些中藥對于改善肝功能和病毒學指標方面均有較好的作用。

    2.3ADV聯合西藥治療胸腺肽α1是具有多種生物調節功能的免疫增強藥，有利于乙肝病毒的清除，臨床上常與ADV聯用治療CHB。張國棟等在對70例CHB患者的研究發現，經ADV聯合胸腺肽α1治療48周后，與單獨應用ADV比較，兩藥聯用的HBeAg陰轉率和HBeAg/抗-HBe轉換率為58.3%和38.8%，但兩組HBV DNA陰轉率及ALT復常率比較差異無顯著性。拉米夫定聯合ADV治療CHB常用于治療拉米夫定耐藥患者，張洪蘭等報道給予33例服用拉米夫定耐藥CHB的患者服用ADV治療，用ADV治療24周時，30例患者肝功能好轉或恢復正常，HBV-DNA水平顯著下降。王素平等還比較了拉米夫定聯合/序貫ADV治療CHB的效果，經過36個月治療后，拉米夫定、ADV序貫聯合治療在HBV-DNA陰轉率、YMDD變異率和HBeAg/HBeAb轉換率均好于單獨ADV治療組和ADV聯合拉米夫定組。此外，還有研究分析了ADV聯合乙肝疫苗治療CHB，結果提示經治療后血清HBV DNA陰轉率、HBeAg陰轉率、HBeAb陽轉率和ALT復常率方面均取得較好的效果。

    2.4對HBeAg陰性的治療HBeAg陰性的CHB患者比例為37%～54%，該類患者對抗病毒治療的持續應答率較低，停藥后易復發，需要長期治療。而且研究表明HBeAg陰性的CHB患者并發肝細胞癌的比例高于HBeAg陽性的CHB患者，因此臨床上也逐漸對這部分患者重視起來。ADV對HBeAg陰性的CHB者患者也有較好的療效，楊建軍報道[12]ADV治療HBeAg陰性的CHB者HBV DNA較治療前顯著下降，肝功能也得到改善。對于ADV治療HBeAg陰性CHB療效與HBV基因型的關系，胡章勇等[13]研究后認為ADV治療HBeAg陰性CHB的療效與HBV基因型B或C型無關。還有研究認為，隨著治療時間的延長，發生病毒學應答的例數越多;越早獲得病毒學應答的HBeAg陰性CHB患者，其最終獲得完全應答的可能性越大。

    2.5對YMDD變異CHB患者的治療體外研究表明，在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定相關耐藥突變的變異株(L180M、M240V/I、L180M+M204V、V173L)均對ADV敏感。一項Meta分析表明，采用AD加拉米夫定聯合治療拉米夫定耐藥的CHB，較之單用ADV更能顯著地提高HBV-DNA、HBeAg轉陰率、血清學轉換率和ALT復常率，降低病毒學突破發生率和耐AD基因突變發生率[16]。邱源旺等[17]研究CHB YMDD變異后的治療，其中單用ADV，ADV聯合拉米夫定序貫ADV，ADV聯合拉米夫定3種方案治療后CHB基因型耐藥率分別為16.7%、13.3%和0。韓立兵等[18]報道ADV聯合拉米夫定和單用ADV治療48周后患者復常率分別為83.2%、79.4%，HBV DNA轉陰率分別為75.7%、70.5%，HBeAg轉陰率分別為35%、28%，血清轉換率分別為15%、12%。 因此，ADV對YMDD變異的CHB患者也有較好的療效。

    3ADV的耐藥性

    耐藥的發生是CHB長期抗病毒治療的嚴重問題，可導致HBV DNA復制反彈、血清標志物轉陰率下降，甚至會導致肝衰竭發生，從而影響后續抗病毒治療和改善肝功能的療效。雖然ADV耐藥的發生率較拉米夫定低，但隨治療時間的延長耐藥率也會不斷升高。在一項臨床試驗中，184例HBeAg陰性、核苷類初治的CHB患者被隨機分組接受ADV10mg/d和安慰劑治療，HBV對ADV的第1、2、3年耐藥率分別為0、3%、5.9%。另一項臨床實驗表明，ADV治療HBeAg陰性CHB患者在第1、2、3、4、5年的耐藥率分別為0、2%、11%、18%、28%[20]。由于ADV的耐藥位點主要為rtN236T和rtA181V/T，并且病毒表型對抗病毒藥物的敏感性大小與發生耐藥的危險度有關，因此在患者接受核苷類似物抗病毒治療前進行HBV的基因型測定，能幫助醫務人員對患者可能發生耐藥的時間及程度進行評估，有利于藥物耐藥的預防。對于已經發生ADV耐藥的處理方法主要有：①對未用過其他核苷類藥物治療者，使用其他抗病毒藥物替代，如改由恩替卡韋替代治療;②聯合用藥，對拉米夫定耐藥的患者使用拉米夫定聯合ADV治療后，ADV耐藥發生的概率小于單獨用ADV;③免疫調節法，如改用聚乙二醇干擾素以及治療性疫苗治療，但這方面研究還不夠充分，臨床尚未有統一意見。

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