百濟新特藥房提供美泊利珠單抗注射液(新可來)說明書，讓您了解美泊利珠單抗注射液(新可來)副作用、美泊利珠單抗注射液(新可來)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，美泊利珠單抗注射液(新可來)說明書如下:

核準日期：2021年11月17日
修改日期：2021年12月03日
2022年11月08日
2023年12月26日
2024年12月25日
美泊利珠單抗注射液說明書
請仔細閱讀說明書并在醫師或藥師指導下使用


【新可來藥品名稱】

通用名稱：美泊利珠單抗注射液

商品名稱：新可來；NUCALA

英文名稱：MepolizumabInjection

漢語拼音：MeibolizhuDankangZhusheye

【新可來成份】

活性成份：美泊利珠單抗
美泊利珠單抗是一種抗人白介素-5的人源化單克隆抗體(IgG1,k)。美泊利珠單抗在重組中國倉鼠卵巢細胞系中以可溶性糖蛋白形式分泌表達。
輔料：蔗糖、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、乙二胺四乙酸二鈉、聚山梨酯80
【新可來性狀】

新可來應為澄清至乳光，無色至淺黃色至淺棕色溶液，裝于單劑量預充式自動注
射器或單劑量預充式安全注射器中。【新可來適應癥】
用于成人和12歲及以上青少年重度嗜酸粒細胞性哮喘(SEA)的維持治療。




作為鼻內皮質類固醇的附加維持治療藥物，用于治療全身性皮質類固醇和/或手術治療無法充分控制疾病的慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)成人患者。
用于成人嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)。
【新可來規格】

(1)100mg(1ml)/支(單劑量預充式自動注射器)
(2)100mg(1ml)/支(單劑量預充式安全注射器)

【新可來用法用量】

給藥方法

新可來只能經皮下注射給藥。
在醫護專業人員認為合適的情況下，且患者或照料者接受過注射技術相關的培訓，則可由患者自行注射新可來或由護理人員注射。
患者自行注射時，推薦的注射部位為腹部或大腿。照料者還可以注射至患者上臂。
對于需要多次注射的劑量，建議每次注射給藥部位至少間隔5厘米。

新可來預充式自動注射器和預充式安全注射器準備和給藥的詳細步驟見【新可來使用說明】。
劑量
SEA
成人和青少年(12歲及以上)
新可來的推薦劑量為100mg,每4周一次。
CRSwNP
成人
新可來的推薦劑量為100mg,每4周一次，皮下注射給藥。

EGPA





新可來的推薦給藥劑量為300mg,每4周一次�？稍谏媳�、大腿或腹部皮下注射，分3次進行，每次100mg。
特殊人群用藥
老年患者(≥65歲):
基于現有數據，無需對老年患者進行劑量調整(參見【新可來老年用藥】、【新可來臨床藥理】-特殊患者人群)。
腎功能或肝功能不全患者：
基于現有數據，無需對腎功能不全患者或肝功能不全患者進行劑量調整(參見【新可來臨床藥理】-特殊患者人群)。
【新可來不良反應】

下表列出了在患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的受試者的安慰劑對照研究中，接受美泊利珠單抗100mg皮下給藥(n=263)的不良反應發生頻率，以及來自自發性上市后報告的不良反應。
在一項針對EGPA受試者的52周雙盲安慰劑對照研究中(300mg美泊利珠單抗皮下給藥n=68,安慰劑n=68),未發現不同于重度嗜酸粒細胞性哮喘研究中受試者報告的其他不良反應。
采用下述約定定義不良反應頻率：十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100-<1/10)、偶見(≥1/1,000-<1/100)和罕見(≥1/10,000-<1/1,000)。

系統器官分類 不良反應 發生頻率
感染及侵染類疾病 咽炎 常見
下呼吸道感染 常見
尿路感染 常見
免疫系統疾病 超敏反應(全身性過敏)* 常見
速發過敏反應** 罕見
神經系統疾病 頭痛 十分常見
呼吸系統、胸及縱隔疾病 鼻充血 常見
胃腸系統疾病 上腹痛 常見
皮膚及皮下組織類疾病 濕疹 常見
肌肉骨骼及結締組織疾病 背痛 常見
全身性疾病及給藥部位各種反應 發熱 常見
給藥相關反應(全身性非過敏性)*** 常見

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局部注射部位反應**** 常見_
*據報告，在重度嗜酸粒細胞性哮喘研究中，包括超敏反應在內的全身性反應的整體發生率與安慰劑組相似。所報告的不良反應相關表現的示例和發病時間描述見【新可來注意事項】。
**來自自發性上市后報告。
***在重度嗜酸粒細胞性哮喘研究的受試者中，與全身性非過敏性給藥相關反應相關的最常見的表現是皮疹、潮紅和肌痛；這些表現的報告頻率并不高，在皮下接受美泊利珠單抗
100mg的受試者中報告率<1％。
****與皮下注射相關的最常見的癥狀包括：疼痛、紅斑、腫脹、瘙癢和灼熱感。
在其他章節對以下不良反應進行了更為詳細的討論：
●超敏反應(參見【新可來注意事項】)
●機會性感染：帶狀皰疹(參見【新可來注意事項】)
因為臨床試驗是在各種不同的情況下開展，所以在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能直接與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率進行比較，并且可能無法反映真實的發生率。
臨床試驗數據

SEA
在一項重度嗜酸粒細胞性哮喘青少年和成年患者的臨床開發計劃中對美泊利珠單抗的安全性進行了評估，此項計劃由3項隨機化、安慰劑對照、多中心試驗(n=1327)組成。在為期24-52周的臨床試驗期間，受試者接受美泊利珠單抗或安慰劑皮下(SC)或靜脈(IV)給藥。與美泊利珠單抗100mg皮下給藥相關的不良反應 (n=263)參見上表。在開放性擴展試驗中，治療持續中位時間為2.8年(范圍為4周至4.5年)重度哮喘患者(n=998)的美泊利珠單抗安全性特征與安慰劑對照試驗中觀察到的結果相似。
CRSwNP
在一項隨機、安慰劑對照、多中心、52周治療試驗中，共評價了407例CRSwNP
患者(205687)�；颊呙�4周一次接受100mg新可來或安慰劑皮下給藥�；颊咴诤Y選
前有復發性CRSwNP,伴既往手術史，以及接受鼻用皮質類固醇治療至少8周(參
見【新可來臨床試驗】)。在入組患者中，35％為女性，93％為白人，年齡范圍為18-82歲。


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約2％接受100mg新可來的患者因不良事件退出研究治療，接受安慰劑的患者為2％。

下表總結了CRSwNP試驗中≥3％新可來治療患者發生且頻率高于安慰劑治療患者的不良事件。
CRSwNP患者中發生率≥3％且高于安慰劑的新可來不良事件



不良事件 新可來
(美泊利珠單抗100mg皮下給藥)
(n=206)％ 安慰劑
(n=201)
％
口咽疼痛 8 5
關節痛 6 2
上腹痛 3 2
腹瀉 3 2
發熱 3 2
鼻干燥 3 <1
皮疹 3 <1
全身性反應，包括超敏反應
在52周試驗中，100mg新可來組發生全身反應(過敏[I型超敏反應]和其他)的患者百分比<1％,安慰劑組為<1％。100mg新可來組<1％的患者報告了全身過敏性反應(I型超敏反應),而安慰劑組沒有患者報告。全身過敏性反應(I型超敏反應)的表現包括蕁麻疹、紅斑和皮疹，3種反應中的一種發生在給藥當天。其他全身反應在100mg新可來組沒有患者報告，在安慰劑組的<1％患者中報告。
注射部位反應
注射部位各種反應(例如，紅斑和瘙癢)在100mg新可來組患者的發生率為2％,安慰劑組患者為<1％。
EGPA
在一項隨機、安慰劑對照、多中心、52周試驗中，共對136例EGPA受試者
進行了評價。受試者接受300mg新可來或安慰劑皮下給藥，每4周一次。納入的受試者既往診斷為EGPA至少6個月，有復發或難治性疾病史，且在入組前口服穩定劑量的潑尼松龍或潑尼松(每日口服糖皮質激素OCS劑量≥7.5mg,且≤50mg)



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至少4周(參見【新可來臨床試驗】)。其中，59％的受試者為女性，92％為白人，年齡范圍為20歲至71歲。
全身性反應，包括超敏反應
在52周試驗中，發生全身性(過敏性和非過敏性)反應的受試者百分比為：
新可來300mg組6％,安慰劑組1％。新可來300mg組4％受試者和安慰劑組1％受試者報告全身性過敏/超敏反應。新可來300mg治療組報告的全身性過敏/超敏反應的表現包括皮疹、瘙癢、潮紅、疲乏、高血壓、軀干和頸部發熱感、四肢厥冷、呼吸困難和喘鳴。新可來300mg組1例(1％)受試者和安慰劑組0例受試者報告全身性非過敏性反應。新可來300mg治療組報告的全身性非過敏性反應表現為血管性水
腫。在接受新可來300mg治療的受試者中，一半的(2/4)全身性反應發生在給藥當天。
注射部位反應
在接受新可來300mg治療的受試者中，注射部位反應(如疼痛、紅斑、腫脹)的發生率為15％,而安慰劑組為13％。
免疫原性
在接受新可來100mg治療的患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的成人和青少年受試者中，15/260例(6％)出現了抗美泊利珠單抗抗體。新可來100mg組中有1例患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的受試者檢出中和抗體�？姑啦蠢�珠單抗抗體使得美泊利珠單抗清除率略微增加(約20％)。尚無證據表明抗美泊利珠單抗抗體滴度和嗜酸性
粒細胞水平變化之間存在關聯。存在抗美泊利珠單抗抗體的臨床意義尚不明確。
在接受新可來40mg或100mg治療的其他適應癥(患有重度嗜酸粒細胞性哮喘6至11歲兒童)受試者中，2/35例(6％)在試驗起始的短期階段內檢測到抗美泊利珠單抗抗體。在試驗的長期階段，無兒童檢測到抗美泊利珠單抗抗體。
在接受新可來100mg治療的6/196例(3％)CRSwNP成人受試者中檢出抗美泊利珠單抗抗體。在所有CRSwNP受試者中均未檢出中和抗體。
在接受300mg新可來治療的1/68例(<2％)EGPA成人受試者中檢出抗美泊利珠單抗抗體。在所有EGPA受試者中均未檢出中和抗體。
報告的抗美泊利珠單抗抗體發生率可能低估了實際發生率，因為在高藥物濃度時試驗靈敏度較低。數據反映了特定試驗中美泊利珠單抗抗體試驗結果為陽性的受試者百分比。試驗過程中觀察到的抗體陽性發生率可能很大程度上取決于多個因

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素，包括檢測方法敏感性及特異性、檢測方法學、樣本處理、樣本采集時間、合并用藥及基礎疾病。
【新可來禁忌】
已知對新可來中活性物質或任何輔料過敏的患者禁用。
【新可來注意事項】

超敏反應和給藥相關反應
新可來給藥后可能發生急性和遲發性全身反應，包括超敏反應(如速發過敏反
應、血管性水腫、支氣管痙攣、低血壓、蕁麻疹、皮疹)。這些反應通常發生在給藥后數小時內，但有時遲發(即數天內)。
如果出現超敏反應，則終止新可來給藥(參見【新可來禁忌】)。
急性哮喘癥狀或疾病惡化
新可來不得用于治療急性哮喘癥狀或急性發作。新可來不得用于治療急性支氣管痙攣或哮喘持續狀態。
治療期間可能發生哮喘相關不良癥狀或急性發作。如果在開始新可來治療后哮喘仍得不到控制或出現惡化，應尋求醫療指導。
糖皮質激素劑量降低
新可來治療開始后，不得突然停用全身或吸入性糖皮質激素(ICS)。如有需
要，應逐漸降低糖皮質激素劑量，并且在醫生指導下進行。糖皮質激素減量可能與全身性戒斷癥狀和/或先前被全身糖皮質激素治療抑制作用掩蓋的疾病有關。
寄生蟲(蠕蟲)感染
嗜酸性粒細胞可能參與某些蠕蟲感染的免疫應答。臨床試驗受試者中排除了已
知感染寄生蟲的患者。目前尚不清楚新可來是否會影響患者對寄生蟲感染的應答。已
患有蠕蟲感染的患者應在開始新可來治療前進行蠕蟲感染治療。如果患者在接受新可來治療期間感染蠕蟲，而且對抗蠕蟲治療無應答，應考慮終止新可來治療直至感染痊
愈。
機會性感染：帶狀皰疹





在重度嗜酸粒細胞性哮喘的臨床試驗中接受美泊利珠單抗治療的受試者中發生了帶狀皰疹。如果從醫學角度適用，可考慮接種疫苗。
對駕駛和操作機械能力的影響

尚未開展新可來對駕駛或操作機械能力影響的研究。根據新可來的藥理學或不良反應特征，預計不會對此類活動產生不利影響。
【新可來孕婦及哺乳期婦女用藥】

生育力
尚無人體生育力數據。動物研究顯示抗白介素-5治療對生育力無不良影響。

妊娠期用藥

有關妊娠暴露的數據不足以提供有關藥物相關風險的信息。單克隆抗體(如美泊利珠單抗)可隨著妊娠的進展以線性方式穿過胎盤，因此，在妊娠的中期和晚
期，對胎兒的潛在影響可能會更大。在食蟹猴中進行的產前和產后發育研究中，在導致暴露量約為人體最大推薦劑量(MRHD)300mg皮下注射時暴露量約9倍的劑量下，沒有證據表明在整個妊娠期間靜脈給予美泊利珠單抗會對胎仔造成傷害。只有在對母親的預期收益超過了對胎兒的潛在風險時，才可在妊娠期使用美泊利珠單抗。
哺乳期用藥
目前尚未獲得有關美泊利珠單抗排泄至人乳汁中的數據。但是，美泊利珠單抗可分泌至食蟹猴的母乳中(參見【新可來藥理毒理】),其中的濃度低于血漿中所檢出濃度的0.5％。
必須在考慮哺乳對嬰兒的獲益以及治療對哺乳婦女的獲益后作出停止哺乳或終止新可來治療的決定。
【新可來兒童用藥】

SEA
12歲以上青少年與成人用法用量一致，見【新可來用法用量】。
尚未確定美泊利珠單抗在12歲以下中國兒童患者中的安全性和有效性。

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CRSwNP

尚未在18歲以下CRSwNP患者中確定安全性和有效性。
EGPA

尚未在18歲以下EGPA患者中確定安全性和有效性。
【新可來老年用藥】

新可來臨床試驗中未納入足夠數量≥65歲的受試者接受新可來治療(n=50),所以無法明確老年人應用新可來后的治療應答是否與年輕人有所不同。報告的其他臨床經驗未見老年患者和年輕患者間在治療應答方面存在任何差異�；�于現有數據，老年患者不需要調整新可來劑量，但不能排除一些老年人的敏感度更高。
【新可來藥物相互作用】

尚未對新可來開展正式藥物相互作用試驗。詳見【新可來臨床藥理】。
【新可來藥物過量】

尚無美泊利珠單抗藥物過量的臨床經驗。
在一項臨床試驗中，嗜酸性粒細胞疾病患者經靜脈單次給予最高1,500mg劑量后未見劑量相關毒性證據。
在美泊利珠單抗用藥過量情況下，沒有特定治療可供選擇。如果出現藥物過量，應給予患者支持性治療，并根據需要進行適當的監測。
【新可來臨床藥理】
藥效學
在臨床試驗中，美泊利珠單抗治療后可觀察到血嗜酸性粒細胞持續減少。在治療4周內即可在下述指定人群中觀察到降低，并持續整個治療期間。
SEA
在血嗜酸性粒細胞水平>200個細胞/mcL的患有其他嗜酸性粒細胞性疾病(哮喘)的成人受試者中，評價了皮下(SC)或靜脈(IV)重復給予美泊利珠單抗后的藥效學應答(血嗜酸性粒細胞減少)。受試者接受美泊利珠單抗4種劑量中的1種(每28天給藥一次，共3次):12.5mgSC、125mgSC、250mgSC或75mgIV。


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70例隨機入組受試者中有66例完成試驗。與基線水平相比，血嗜酸性粒細胞呈劑量依賴性降低。至第3天(給藥后48小時),所有治療組的血嗜酸性粒細胞水平均降低。在第84天(末次給藥后4周),在12.5mgSC、75mgIV、125mgSC和250mgSC治療組中，血嗜酸性粒細胞相對基線的幾何平均降幅分別為64％、78％、84％和90％。模型估計的在第84天產生50％和90％最大血嗜酸性粒細胞降幅所對應的給藥劑量(皮下給藥)分別為11mg和99mg。在全球Ⅲ期臨床有效性研究中，患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的成人和青少年受試者接受美泊利珠單抗100mg皮下注射每4周一次持續32周后，血嗜酸性粒細胞幾何平均計數降至40個/mcL,較安慰劑組降幅達84％。在中國Ⅲ期臨床試驗201536中，患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的中國成人受試者接受美泊利珠單抗100mg皮下注射每4周一次持續52周后，與安慰劑相比，第4周血嗜酸性粒細胞降幅為87％,并在整個治療期間維持此效應，第52周降幅為84％。中國臨床試驗中血嗜酸性粒細胞的降幅與在全球受試者中獲得的數據一致。
在全球開放性擴展研究中，在治療持續中位時間為2.8年(范圍為4周至4.5年)的重度哮喘患者(n=998)中觀察到嗜酸性粒細胞的降幅得以持續。
還評估了適應癥(6至11歲患有重度嗜酸粒細胞性哮喘兒童)的藥效學應答 (嗜酸性粒細胞減少)。每4周SC給予40mg美泊利珠單抗治療52周后，血嗜酸性粒細胞的幾何平均計數降低為48個/mcL,相對于基線降幅達85％。
在成人、青少年和兒童中，該降幅在治療4周內即可觀察到，并且該效應維持在整個治療期間。
CRSwNP
在全球研究205687的CRSwNP受試者中，每4周一次以100mg皮下給藥52周后，血嗜酸粒細胞幾何平均計數降至60個細胞/mcL,較安慰劑下降83％。這一降幅在治療后4周內觀察到，并在整個治療期間維持。在研究209692(MERIT)
中，總體受試者接受每4周一次100mg皮下注射美泊利珠單抗后的血嗜酸粒細胞反應與研究205687中總體受試者的結果相似，第52周幾何平均計數較安慰劑下降
85％。
EGPA
EGPA成人受試者接受美泊利珠單抗300mg皮下注射每4周一次持續52周后，血嗜酸性粒細胞幾何平均計數降至38個/mcL。與安慰劑組相比降幅為83％,
此降幅在治療4周內即可觀察到(參見【新可來臨床試驗】)。

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對于患有其他嗜酸性粒細胞性疾病(HES)的成人和青少年，每4周一次皮下注射給予美泊利珠單抗300mg,持續32周后，血嗜酸性粒細胞幾何平均計數降至70個細胞/mcL。與安慰劑組相比幾何平均降幅為92％。
藥代動力學
美泊利珠單抗12.5mg至250mg劑量皮下給予患有哮喘的成人受試者后，表現出大致與劑量成正比的藥代動力學特征。在CRSwNP或EGPA成人受試者中觀察到的美泊利珠單抗藥代動力學特征與在患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的成人和青少年受試者中觀察到的藥代動力學特征相似。
皮下給予300mg美泊利珠單抗后的全身暴露量約為給予100mg美泊利珠單抗后暴露量的3倍。
吸收
對患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的成人和青少年受試者在上臂皮下注射100mg美泊利珠單抗后，估計美泊利珠單抗的生物利用度約為80％。
每4周一次重復皮下給藥后，穩態時蓄積程度約為2倍。
分布
對于體重為70kg的患有其他嗜酸性粒細胞性疾病(哮喘)的成人受試者，美泊利珠單抗的中央分布容積估計值約為3.6L。
代謝
美泊利珠單抗是一種人源化IgG1單克隆抗體，可被體內廣泛分布且并不局限于肝組織的蛋白水解酶降解。
消除
患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的成人受試者皮下注射美泊利珠單抗后，平均終末半衰期(t1/2)范圍在16-22天之間。對于體重為70kg的患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的成人和青少年患者，美泊利珠單抗的表觀清除率估計為0.28L/天。
特殊人群
種族和男/女性患者：群體藥代動力學分析表明，種族和性別對美泊利珠單抗的清除沒有顯著影響。
中國Ⅲ期臨床試驗201536





根據研究201536通過非房室模型分析和群體PK分析所獲得的PK數據，中國患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的成人受試者接受美泊利珠單抗100mg皮下注射每4周一次所獲得的PK參數與國外受試者所獲得數據相似，表明美泊利珠單抗在中國受試者中的種族差異風險較低。
ⅢI期臨床試驗209692
對采集的稀疏PK數據進行的群體藥代動力學分析結果顯示，中國和日本患有CRSwNP的成人受試者接受美泊利珠單抗100mg皮下注射每4周一次所獲得的
PK參數與全球研究205687的國外受試者所獲得的數據相似，表明中國受試者中美泊利珠單抗PK不具有臨床相關的種族差異。
年齡：群體藥代動力學分析表明，年齡對美泊利珠單抗的清除沒有顯著影響。
兒童患者：在開放性臨床試驗的最初12周治療階段，對適應癥(6至11歲患有重度嗜酸粒細胞性哮喘受試者)進行SC給藥后的美泊利珠單抗藥代動力學進行了研究。40mg(對于體重<40kg的兒童)或100mg(對于體重≥40kg的兒童)SC給藥后的暴露量(AUC)分別為接受100mg的成人和青少年的暴露量的1.32和1.97倍。基于這些結果，對6至11歲兒童每4周一次40mgSC劑量的模擬，
無論其體重如何，所產生的預期暴露量與成人和青少年相似。
腎功能損害患者：未開展臨床試驗研究腎功能損害對美泊利珠單抗的藥代動力學影響�；�于群體藥代動力學分析，肌酐清除率值為50至80mL/min的受試者與腎功能正�；颊咧�間，美泊利珠單抗清除率相似。肌酐清除率值<50mL/min的受試者中的數據有限，但是，美泊利珠單抗不經腎臟清除。
肝功能損害患者：未開展臨床試驗研究肝功能損害對美泊利珠單抗的藥代動力學影響。由于美泊利珠單抗被廣泛分布的蛋白水解酶(并不局限于肝組織)降解，因此肝功能變化不太可能對美泊利珠單抗的消除產生影響。
藥物相互作用研究
未對新可來開展正式的藥物相互作用研究。在Ⅲ期研究的群體藥代動力學分析中，沒有常用合并小分子藥物對美泊利珠單抗暴露量有影響的證據。
【新可來臨床試驗】

SEA臨床有效性
全球臨床試驗





在研究期為24-52周、患者年齡≥12歲的三項隨機、雙盲、平行對照組臨床試驗中評價了美泊利珠單抗治療重度嗜酸粒細胞性哮喘患者目標人群的有效性。所有受試者在接受當前標準治療(至少包括高劑量的吸入性糖皮質激素[ICS]+額外的維持治療)時仍得不到控制(前12個月內至少經歷兩次重度急性發作),或者依賴于全身性糖皮質激素用藥。額外的維持治療包括長效β2-腎上腺素能激動劑(LABA)、
白三烯調節劑、長效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)、茶堿和口服糖皮質激素(OCS)。
兩項哮喘急性發作研究MEA112997和MEA115588合計入組了1192例患者，其中60％為女性，平均年齡49歲(范圍12-82)。接受OCS維持治療的患者比例分別為31％和24％。要求受試者在過去12個月內有2次或2次以上需要口服或全身性糖皮質激素治療的重度哮喘急性發作史，并在基線時肺功能有下降(成人使用支氣管擴張劑前FEV?<80％預計值，青少年<90％預計值)。前一年的平均急性發作次數為3.6次，使用支氣管擴張劑治療前的平均FEV?占預計值百分比為60％。受試者在研究期間繼續接受其既有哮喘藥物的治療。
口服糖皮質激素減量試驗MEA115575共入組135例(其中55％為女性；平均年齡50歲)每日接受OCS(5-35mg/d)以及高劑量ICSXxX另一種維持藥物治療的患者。
劑量范圍探索有效性MEA112997(DREAM)研究
MEA112997研究(在616例重度嗜酸粒細胞性哮喘患者中開展的一項為期52周的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多中心研究)中，經靜脈給予美泊利珠單抗75mg、250mg或750mg劑量時，美泊利珠單抗組具有臨床意義的哮喘急性發作(定義是需要使用口服/全身性糖皮質激素和/或住院和/或急診就診的哮喘急性加重)較安慰劑組顯著下降(參見表1)。
表1:意向治療人群中第52周時具有臨床意義的哮喘急性發作發生頻率

靜脈注射美泊利珠單抗 安慰劑
75mgn=153 250mgn=152 750mgn=156 n=155
哮喘急性發作發生率/年 1.24 1.46 1.15 2.40
百分比降幅 48％ 39％ 52％
發生率比值(95％CI) 0.52(0.39,
0.69) 0.61(0.46,0.81) 0.48(0.36,0.64)
p值 <0.001 <0.001 <0.001

哮喘急性發作減少MEA115588(MENSA)研究





MEA115588是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多中心研究，在576例重度嗜酸粒細胞性哮喘(定義是開始治療時外周血液嗜酸性粒細胞≥150個細胞/μL,或過去12個月內≥300個細胞/μL)患者中評價美泊利珠單抗作為聯合維持治療的有效性和安全性。
患者經皮下接受美泊利珠單抗100mg、經靜脈接受美泊利珠單抗75mg或安慰劑治療，每4周一次，共32周。主要終點是具有臨床意義的哮喘急性發作頻率，兩個美泊利珠單抗治療組的哮喘急性發作率的降幅與安慰劑相比均具有統計學意義 (p<0.001)。接受皮下美泊利珠單抗或安慰劑治療患者的主要和次要終點參見表2。
表2:意向治療人群第32周時主要和次要終點的結果(MEA115588)

美泊利珠單抗100mg
(皮下給藥)
N=194 安慰劑
N=191
主要終點
具有臨床意義的哮喘急性發作頻率
哮喘急性發作發生率/年 0.83 1.74
百分比降幅
發生率比值(95％CI) 53％
0.47(0.35,0.64) -
p值 <0.001
次要終點
需要住院/急診就診的哮喘急性發作頻率
哮喘急性發作發生率/年 0.08 0.20
百分比降幅
發生率比值(95％CI) 61％
0.39(0.18,0.83) 一
p值 0.015
需要住院的哮喘急性發作頻率
哮喘急性發作發生率/年 0.03 0.10
百分比降幅
發生率比值(95％CI) 69％
0.31(0.11,0.91) 一
p值 0.034
32周時使用支氣管擴張劑前的FEV?(mL)
基線(SD) 1730(659) 1860(631)
相對于基線的平均變化(SE) 183(31) 86(31)
差值(美泊利珠單抗對比安慰劑) 98
95％CI (11,184)
p值 0.028
第32周時的圣喬治呼吸問卷(SGRQ)
基線(SD) 47.9(19.5) 46.9(19.8)
相對于基線的平均變化(SE) -16.0(1.1) -9.0(1.2)


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差值(美泊利珠單抗對比安慰劑) -7.0
95％CI (-10.2,-3.8)
p值 <0.001


按基線血嗜酸性粒細胞計數分層的哮喘急性發作頻率的降幅
表3給出了兩項哮喘急性發作研究(MEA112997和MEA115588)中按基線血嗜酸性粒細胞計數總結的匯總分析結果。安慰劑組哮喘急性發作頻率隨基線血嗜酸性粒細胞計數升高而升高。血嗜酸性粒細胞計數更高的患者中，美泊利珠單抗治療后的降幅更高。
表3:按基線血嗜酸性粒細胞計數分層的重度嗜酸粒細胞性哮喘患者中具有臨床意義的急性發作頻率的匯總分析
美泊利珠單抗75mg
IV/100mgSC
N=538 安慰劑
N=346
MEA112997XxXMEA115588
<150個細胞/μL
n 123 66
哮喘急性發作發生率/年 1.16 1.73
美泊利珠單抗vs.安慰劑
發生率比值(95％CI) 0.67(0.46,0.98) ---
150至<300個細胞/μL
n 139 86
哮喘急性發作發生率/年 1.01 1.41
美泊利珠單抗vs.安慰劑
發生率比值(95％CI) 0.72(0.47,1.10) ---
300至<500個細胞/μL
n 109 76
哮喘急性發作發生率/年 1.02 1.64
美泊利珠單抗vs.安慰劑
發生率比值(95％CI) 0.62(0.41,0.93) ---
≥500個細胞/μL
n 162 116
哮喘急性發作發生率/年 0.67 2.49
美泊利珠單抗vs.安慰劑
發生率比值(95％CI) 0.27(0.19,0.37)

口服糖皮質激素減量研究MEA115575(SIRIUS)





MEA115575在重度嗜酸粒細胞性哮喘受試者中評價了皮下給予美泊利珠單抗100mg在維持哮喘控制的同時減少維持性口服糖皮質激素(OCS)劑量的作用�；颊咴诨�線時血嗜酸性粒細胞計數≥150/μL或在篩選前12個月內血嗜酸性粒細胞計數≥300/μL。患者在治療期間每4周接受一劑美泊利珠單抗或安慰劑治療�；颊咴谘芯科陂g繼續接受其既有哮喘藥物治療不變只要能維持哮喘控制，但OCS劑量除外，OCS在其減量期間(第4-20周)每4周減量一次。
共入組135例患者：平均年齡50歲，55％為女性，48％已接受口服糖皮質激素治療至少5年�；�線平均潑尼松等效劑量約為13mg/d。
主要終點是在維持哮喘控制的同時，OCS日劑量(第20-24周)較基線下降達到預先設定的不同百分比類別(參見表4)的受試者比例相對于安慰劑組的下降百分比。預先設定的百分比降幅類別是從劑量優化期結束開始潑尼松劑量降幅的百分比，范圍在減少90％-100％到無減少之間。美泊利珠單抗和安慰劑之間的比較具有統計學意義(p=0.008)。
表4:MEA115575中主要和次要終點的結果

ITT人群
美泊利珠單抗
100mg
(皮下給藥)
N=69 安慰劑
N=66
主要終點
OCS相對于基線的百分降幅(第20-24周)
90％-100％ 16(23％) 7(11％)
75％-<90％ 12(17％) 5(8％)
50％-<75％ 9(13％) 10(15％)
>0％-<50％ 7(10％) 7(11％)
OCS未減量/哮喘未得到控制/退出治療 25(36％) 37(56％)
比值比(95％CI) 2.39(1.25,4.56)
p值 0.008
次要終點(第20-24周)
OCS日劑量降至0mg/d 10(14％) 5(8％)
比值比(95％CI) 1.67(0.49,5.75)
p值 0.414
OCS日劑量降至≤5mg/d 37(54％) 21(32％)
比值比(95％CI) 2.45(1.12,5.37)
p值 0.025
OCS日劑量相對于基線的百分降幅中位數(95％CI) 50.0(20.0,75.0) 0.0(-20.0,33.3)

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中位數差異(95％CI) -30.0(-66.7,0.0)
p值 0.007

在重度嗜酸粒細胞性哮喘中進行的開放性擴展研究MEA115666(COLUMBA)、MEA115661(COSMOS)和201312(COSMEX)
在開放性擴展研究MEA115666、MEA115661和201312中，治療持續中位時間為2.8年(范圍為4周至4.5年)的重度嗜酸粒細胞性哮喘患者(n=998)中美泊利珠單抗的長期有效性特征與3項安慰劑對照研究基本一致相似。
青少年人群
SEA
在MEA115588和雙盲安慰劑對照研究200862中，有34例青少年(12-17歲)。在這34例受試者中：12例接受安慰劑，9例接受美泊利珠單抗75mg靜脈給藥，13例接受美泊利珠單抗100mg皮下給藥。在這些研究的合并分析中，與安慰劑相比，美泊利珠單抗治療組青少年中觀察到臨床顯著的急性發作減少40％(比率比為0.60;95％CI:0.17,2.10)。
中國ⅢI期臨床試驗201536:哮喘急性發作研究
這是一項雙盲、安慰劑對照、平行組研究，共入組149例美泊利珠單抗治療受試者和151例安慰劑治療受試者，這些受試者年齡均≥12歲并患有重度嗜酸粒細胞性哮喘。所有受試者在接受當前標準治療(至少包括高劑量吸入性糖皮質激素[ICS]XxX額外的維持治療)時仍得不到控制(前12個月內至少經歷兩次需要系統性糖皮質激素[SCS]治療的哮喘急性發作，對于接受SCS維持治療的受試者，哮喘急性發作時須將SCS劑量增至≥2倍并治療至少3天)。高劑量ICS劑量需為≥500mcg/天丙酸氟替卡松(FP)或等效劑量(對于ICS/LABA復方制劑，舒利迭50/250mcgbid及以上或等效劑量符合此項標準)。額外的維持治療包括長效β2-腎上腺素能激動劑 (LABA)、白三烯調節劑或茶堿等，需在篩選訪視前已規律使用至少3個月。在入組研究時根據血嗜酸性粒細胞計數對受試者進行分層(約40％受試者<300個細胞/μLvs近60％受試者≥300個細胞/μL)。
患者接受美泊利珠單抗100mg皮下注射或安慰劑注射，每4周一次，持續52周。主要終點是具有臨床意義的哮喘急性發作率，貝葉斯動態借用(BDB)分析表明，在52周治療期內，與安慰劑組相比，美泊利珠單抗100mgSC組具有臨床意義

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的哮喘急性發作率顯著降低，該結果具有臨床意義和統計學顯著差異(表5)。頻率學分析結果進一步支持了美泊利珠單抗在中國受試者中的治療獲益，確定的發生率比值為0.35(95％CI[0.24,0.50])。研究201536中，美泊利珠單抗SC組的哮喘急性發作率相比安慰劑組降低了65％。
表5主要終點分析：具有臨床意義的急性發作(研究201536,MITT人群)

安慰劑
(N=151) 美泊利珠單抗100mgSC (N=149)
n(％)[事件數] n(％)[事件數]
所有治療期間急性發作 81(53.6)[209] 43(28.9)[78]
治療期間具有臨床意義的急性發作 79(52.3)[203] 43(28.9)[73]
哮喘急性發作率/年 1.31 0.45

美泊利珠單抗vs安慰劑對照
貝葉斯動態借用法
后驗均值 0.41
后驗中位值 0.41
90％可信區間 (0.31,0.51)
95％可信區間 (0.28,0.53)
Pr(發生率比值<1|數據)a >0.999
頻率學方法b
發生率比值(美泊利珠單抗/安慰劑) 0.35
95％置信區間 (0.24,0.50)
p值c <0.001
如果發生率比值(美泊利珠單抗/安慰劑)小于1的后驗概率>0.95,則美泊利珠單抗結果為陽性。
頻率學方法僅基于研究201536觀察到的數據。
如果p值<0.05,則美泊利珠單抗結果為陽性。
表6為美泊利珠單抗治療和安慰劑治療受試者的所有5個次要終點結果，在5
項預先設定的次要終點中，4項次要終點的結果均顯示美泊利珠單抗相較安慰劑的
差異達到了統計學顯著性，支持美泊利珠單抗的優效性。雖然美泊利珠單抗組需要
住院的哮喘急性發作的頻率較安慰劑組無顯著統計學差異(p=0.054),但計算得出
的發生率比值的趨勢顯示有利于美泊利珠單抗治療組。綜上所述，所有次要終點的


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分析結果均支持主要終點的分析結果。
表6第52周次要終點分析(研究201536,MITT人群)

安慰劑
(N=151) 美泊利珠單抗100mgSC(N=149)
至首次發生具有臨床意義的哮喘急性發作的時間
哮喘急性發作率(Kaplan-Meier估計值)a 53.6％ 28.4％
95％CI (45.74,61.84) (21.86,36.44)
風險比(美泊利珠單抗/安慰劑)a 0.38
95％CI (0.26,0.56)
p值 <0.001
圣喬治呼吸問卷(較基線的變化)
n 124 136
LS均值(SE) 31.64(1.577) 24.54(1.526)
LS均值變化(SE) -7.20(1.577) -14.29(1.526)
美泊利珠單抗vs安慰劑b
平均差 -7.10
95％置信區間 (-11.42,-2.78)
p值 0.001
支氣管擴張劑給藥前FEV?(較基線的變化)
n 114 130
LS均值(SE) 1692.46
(35.488) 1829.58
(34.341)
LS均值變化(SE) 125.67(35.488) 262.79
(34.341)
美泊利珠單抗vs安慰劑b
差值 137.13
95％置信區間 (39.79,234.46)
p值 0.006
需要住院治療或急診科就診的具有臨床意義的哮喘急性發作
哮喘急性發作率/年 0.10 0.03
發生率比值(美泊利珠單抗/安慰劑)e 0.30
95％CI (0.12,0.77)
p值 0.012
需要住院治療的具有臨床意義的哮喘急性發作c
哮喘急性發作率/年 0.05 0.02
發生率比值(美泊利珠單抗/安慰劑)c 0.32
95％CI (0.10,1.02)
p值 0.054
ED=急診科，FEV1=第一秒用力呼氣量，n=在既定時間點具有可分析數據的受試者人
數，OCS=口服糖皮質激素；LS=最小二乘，SE=標準誤

CRSwNP的臨床有效性





兩項Ⅲ期研究(研究205687[SYNAPSE]和研究209692[MERIT])評價了美泊利珠單抗作為成人受試者未充分控制CRSwNP的聯合維持治療的臨床有效性。
研究205687(SYNAPSE)
這是一項52周隨機、雙盲、安慰劑對照研究，評價了407例年齡≥18歲的CRSwNP受試者。
受試者須滿足以下條件方可入組研究：鼻塞VAS癥狀評分>5分(最高10分)、總體VAS癥狀評份>7分(最高10分)以及雙側內鏡下NP評分≥5分(最高8分，每側鼻腔最低2分);在過去10年內接受過至少一次鼻息肉手術。
關鍵基線特征包括內鏡下NP總分均值(SD):5.5(1.29)、鼻塞VAS評分均值(SD):9.0(0.83)、總體VAS癥狀評分均值(SD):9.1(0.74)、嗅覺喪失VAS評分均值(SD):9.7(0.72)和SNOT-22均值(SD):64.1(18.32)。嗜酸粒細胞計數幾何均值為390個細胞/μL(95％CI:360,420)。另外，27％受試者患有阿司匹林加重呼吸系統疾病(AERD),48％受試者在過去12個月內接受至少1個療程的OCS治療CRSwNP。
受試者接受美泊利珠單抗100mg或安慰劑每4周一次皮下給藥，聯合鼻用皮質類固醇背景治療。
協同主要終點為第52周內鏡下NP總分較基線的變化和第49-52周平均鼻塞VAS評分較基線的變化。關鍵次要終點為截至第52周至首次NP手術的時間(手術定義為任何需要使用儀器切除鼻腔內組織的程序[例如息肉切除術])。接受美泊利珠單抗治療的患者第52周內鏡下NP總分和第49-52周鼻塞VAS評分改善(降低)的幅度顯著大于安慰劑組受試者，所有次要終點在統計學意義上有利于美泊利珠單抗(見表8和圖1)。
表7.研究205687(SYNAPSE)主要終點和次要終點的結果總結

安慰劑
(N=201) 美泊利珠單抗100mgSC(N=206)
協同主要終點
第52周內鏡下總分a
基線評分中位數(最小值，最大值)較基線的中位變化
P值b 6.0(0,8)
0.0 5.0(2,8)-1.0
5<0.001

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安慰劑
(N=201) 美泊利珠單抗100mgSC(N=206)
中位數差異(95％CI)°改善≥1分，n(％)
改善≥2分，n(％) 57(28)
26(13) -0.73(-1.11,-0.34)
104(50)74(36)






安慰劑
(N=201) 美泊利珠單抗100mgSC(N=206)
鼻塞VAS評分(第49-52周)a
基線評分中位數(最小值，最大值)
較基線的中位變化P值
中位數差異(95％CI)c改善≥1分，n(％)
改善≥3分，n(％)d 9.14(5.31,10.00)-0.82

100(50)73(36) 9.01(6.54,10.00)-4.41
<0.001
-3.14(-4.09,-2.18)
146(71)
124(60)
關鍵次要終點
至首次鼻手術的時間
接受手術的受試者 46(23)
風險比(美泊利珠單抗/安慰劑)(95％CI)e 048302,0.70
P值 0.003
其他次要終點
總體VAS評分(第49-52周)a
基線評分中位數(最小值，最大值)
較基線的中位變化P值
中位數差異(95％CI)C改善≥2.5分(％)f 9.20(7.21,10.00)-0.90

40 9.12(7.17,10.00)-4.48
<0.001
-3.18(-4.10,-2.26)
64
第52周SNOT-22總分a,B
n 198 205
基線評分中位數(最小值，最大值) 64.0(19,110) 64.0(17,105)
較基線的中位變化 -14.0 -30.0
P值b <0.001
中位數差異(95％CI)c -16.49(-23.57,-9.42)
改善≥28分(％)f 32 54
a訪視前接受鼻手術/鼻竇術患者的結果指定為在鼻手術/鼻竇術之前觀察到的最差評分。退出
研究但未接受手術/鼻竇術患者的結果指定為在退出研究前觀察到的最差評分。
b基于Wilcoxon秩和檢驗。
C采用分位數回歸分析，以治療組、地區、基線評分和log(e)基線血嗜酸粒細胞計數為協變量。
d鼻塞VAS改善3分已被確定為該評估有意義的患者內變化。
e采用Cox比例風險模型估算，其中協變量包括治療組、地區、基線內鏡下總分(中心判讀)、
基線鼻塞VAS評分、log(e)基線血嗜酸粒細胞計數和既往手術次數(1次、2次、>2次；有序變量)。
f改善閾值已被確定為該評估有意義的患者內變化。
g在所有6個癥狀維度和與CRSwNP相關的影響中均觀察到改善。
h使用logistic回歸模型進行分析，其中協變量包括治療組、地區、過去12個月治療NP的OCS療程數(0個、1個、>1個；有序變量)、基線內鏡下總分(中心判讀)、基線鼻塞VAS評分和log(e)基線血嗜酸粒細胞計數。
i綜合VAS評分(包括鼻塞、鼻涕、咽喉粘液和嗅覺喪失)。





距首次NP手術的時間
在52周治療期內，美泊利珠單抗組患者接受NP手術的概率低于安慰劑組患者。美泊利珠單抗組患者在治療期間的手術風險較安慰劑組患者顯著降低57％(風險比：0.43;95％CI0.25,0.76;p=0.003)。
圖1:CRSwNP受試者至首次鼻息肉手術時間的Kaplan-Meier曲線














安慰劑
100mgSC

至發生事件的時間(周)

手術患者比例的事后分析顯示，與安慰劑相比，手術幾率降低61％(OR:0.39,95％CI:
0.21,0.72;p=0.003)。
合并哮喘的CRSwNP受試者
在289例(71％)合并哮喘的受試者中，預先規定的分析顯示，與安慰劑相比，接受美泊利珠單抗100mg治療的受試者在協同主要終點的改善與總體人群的結果一致。此外，在這些受試者中，哮喘控制問卷(ACQ-5)的結果顯示，與安慰劑相比，美泊利珠單抗100mg在第52周的哮喘控制較基線的改善幅度更大(中位變化[Q1,Q3]分別為-0.80[-2.20,0.00]和0.00[-1.10,0.20])。
研究209692(MERIT)
這是一項52周隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、Ⅲ期研究，旨在評估美泊利珠單抗100mgSC作為成人受試者(≥18歲)未充分控制CRSwNP的聯合維持治療的有效性和安全性。





受試者須滿足以下條件方可入組研究：JESREC(日本難治性嗜酸粒細胞性慢性鼻竇炎的流行病學調查)評分≥11分、鼻塞VAS(視覺模擬量表)癥狀平分>5分(最高10分)、內鏡下NP評分≥5分(最高8分，每側鼻腔最低2分);在過去2年內至少連續3天使用全身性CS治療NP,和/或有全身性CS的醫學禁忌癥或對其不耐受，和/或篩選時有記錄顯示既往接受過NP手術。
在MERIT研究結束后，有一家日本研究機構管理組織被發現在其他臨床研究中疑似存在不合規的情況，該機構為MERIT的兩家日本研究中心提供研究管理服務，共涉及6例隨機的受試者(美泊利珠單抗組n=4,安慰劑組n=2)。下述結果來自排除了這6名受試者的ITT人群(見表8)。
總計163例受試者(中國30例、日本85例和俄羅斯48例)接受了隨機化和至少1劑研究藥物給藥：美泊利珠單抗組80例和安慰劑組83例。平均年齡為52.3歲，64％為男性。
關鍵基線特征包括內鏡下NP總分均值(SD):6.0(1.26)、鼻塞VAS評分
均值(SD):8.59(1.251)、總體VAS癥狀評分均值(SD):8.59(1.557)、
LundMackayCT評分均值(SD):20.4(3.34)和鼻腔-鼻竇結局測試(SNOT-22)均值(SD):56.3(19.55)。此外，72％受試者的血嗜酸粒細胞計數≥5％,65％受試者既往接受過鼻手術，62％受試者在過去2年內使用全身性CS治療NP,131例受試者在基線時合并哮喘。
受試者接受美泊利珠單抗100mg或安慰劑每4周一次皮下給藥，聯合背景標準治療。
協同主要終點為第52周內鏡下NP總分較基線的變化和第49-52周平均鼻塞VAS評分較基線的變化。次要終點包括第52周SNOT-22總分較基線的變化、第52周前4周內平均總體VAS癥狀評分較基線的變化、第52周前4周內平均綜合VAS評分(鼻塞、鼻涕、咽喉粘液和嗅覺喪失的VAS綜合評分)較基線的變化、第52周LundMackayCT評分較基線的變化、第52周前4周內嗅覺喪失的平均單項VAS癥狀評分較基線的變化以及截至第52周至首次鼻手術或使用全身性皮質類固醇治療CRSwNP的時間。
在第52周時，相比安慰劑，美泊利珠單抗可改善受試者的癥狀和生活質量，以及降低進行鼻手術或使用全身性皮質類固醇治療CRSwNP的風險。
表8協同主要和次要有效性終點的結果總結(研究209692[MERIT])





安慰劑
(N=83) 美泊利珠單抗100mgSC(N=80)
協同主要終點
第52周時內鏡下NP總分較基線的變化
基線評分均值(標準差)
較基線相對變化最小二乘均值(標準誤差)差異(美泊利珠單抗-安慰劑)
95％CI
p值 6.1(1.25)-0.19(0.164) 5.9(1.27)-0.62(0.164)
-0.43
(-0.89,0.03)
0.067
第52周前4周內平均鼻塞VAS評分較基線的變化
基線評分均值(標準差)
較基線相對變化最小二乘均值(標準誤差)差異(美泊利珠單抗-安慰劑)
95％CI
p值 8.59(1.260)-1.80(0.333) 8.60(1.249)-3.23(0.336)
-1.43
(-2.37,-0.50)
0.003






安慰劑
(N=83) 美泊利珠單抗100mgSC
(N=80)
次要終點
第52周前4周內平均總體VAS癥狀評分較基線的變化
基線評分均值(標準差)
較基線相對變化最小二乘均值(標準誤差)差異(美泊利珠單抗-安慰劑)
95％CI
p值 8.52(1.546)-1.80(0.352) 8.65(1.576)-3.33(0.354)
-1.54
(-2.52,-0.55)
0.003
第52周時LundMackayCT評分較基線的變化
基線評分均值(標準差)
較基線相對變化最小二乘均值(標準誤差)差異(美泊利珠單抗-安慰劑)
95％CI
p值 20.7(3.44)-1.88(0.452) 20.3(3.25)-3.52(0.449)
-1.63
(-2.90,-0.37)
0.012
第52周前4周內平均綜合VAS評分較基線的變化
基線評分均值(標準差)
較基線相對變化最小二乘均值(標準誤差)差異(美泊利珠單抗-安慰劑)
95％CI
p值 8.38(1.187)-1.47(0.291) 8.22(1.340)-2.64(0.294)
-1.17
(-1.99,-0.35)
0.005
第52周時SNOT-22總分較基線的變化
基線評分均值(標準差)
較基線相對變化最小二乘均值(標準誤差)差異(美泊利珠單抗-安慰劑)
95％CI
p值 55.6(20.22)-7.65(2.869) 56.9(18.94)-18.27(2.889)
-10.63
(-18.68,-2.57)
0.010
第52周前4周內平均單項VAS癥狀評分(嗅覺喪失VAS評分)較基線的變化
基線評分均值(標準差)
較基線相對變化最小二乘均值(標準誤差)差異(美泊利珠單抗-安慰劑)
95％CI
p值 9.48(1.003)-0.89(0.219) 9.37(1.213)-1.71(0.220)
-0.82
(-1.43,-0.21)
0.009
截至第52周時至首次鼻手術或使用全身性皮質類固醇治療CRSwNP的時間
發生事件數
首次使用全身性皮質類固醇治療
CRSwNP
首次鼻手術
風險比(美泊利珠單抗/安慰劑)95％CI
p值 28(34％)
21(26％)7(9％) 16(20％)
12(15％)4(5％)
0.49
(0.26,0.92)
0.026
縮略語：CI=置信區間；CT=計算機斷層掃描；CRSwNP=慢性鼻竇炎伴鼻息肉；ITT=意向治
療；N=ITT人群中受試者人數(排除涉及的6例受試者);SC=皮下；SD=標準差；SNOT-
22=鼻腔鼻竇結局測試；VAS=視覺模擬量表。





EGPA臨床試驗的有效性
在一項隨機、安慰劑對照、多中心、52周試驗(NCT#02020889)中，共對
136例EGPA成人受試者進行了評價。受試者接受300mg新可來或安慰劑皮下給
藥，每4周一次，同時繼續接受穩定劑量OCS治療。治療期間，從第4周開始，
可根據研究者判定逐漸降低OCS劑量。協同主要終點為52周治療期間的總累積緩解持續時間，定義為伯明翰血管炎活動評分(BVAS)=0(無活動性血管炎)且潑尼松龍或潑尼松劑量≤4mg/日，以及治療第36周和第48周時均達到緩解的受試者比例。BVAS是一種由臨床醫生填寫的問卷，用于評估排除其他原因后認為可能需要治療的臨床活動性血管炎。
本試驗中受試者的人口統計學和基線特征參見表9。
表9.EGPA受試者的人口統計學和基線特征

N=136
平均年齡(歲) 48.5
女性，n(％) 80(59)
白人，n(％) 125(92)
EGPA病程(年),平均值(SD) 5.5(4.63)
近2年內≥1次確認的復發史，n(％) 100(74)
難治性疾病，n(％) 74(54)
EGPA癥狀復發，n(％) 68(50)
誘導治療失敗，n(％) 6(4)
基線口服糖皮質激素日劑量(mg),中位值(范圍) 12(7.5-50)
接受免疫抑制治療b,n(％) 72(53)
a潑尼松或潑尼松龍等效藥物
b如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麥考酚酸
EGPA=嗜酸性肉芽腫性多血管炎，SD=標準差
EGPA緩解
接受新可來300mg受試者的累積緩解時間顯著長于接受安慰劑治療的受試者。
與安慰劑組相比，接受300mg新可來治療受試者在第36周和第48周均達到緩解的比例顯著增加(表10)。緩解各組分的結果也在表8中展示。此外，與安慰劑組相比，接受300mg新可來治療的受試者在最初24周內達到緩解并在52周研究治療期間的剩余時間內維持緩解的人數比例顯著增高(新可來300mg組為19％,安慰劑組為1％;OR19.7;95％CI:2.3,1679)


27





表10.EGPA受試者的緩解和緩解組成成分

緩解
(OCS≤4mg/日XxXBVAS=0) OCS≤4mg/日 BVAS=0
安慰劑n=68 NUCAL
A300mgn=68 安慰劑n=68 NUCAL
A300mgn=68 安慰劑n=68 NUCAL
A300mgn=68
52周內的累積持續時間，n(％)
0 55(81) 32(47) 46(68) 27(40) 6(9) 3(4)
>0至<12周 8(12) 8(12) 12(18) 5(7) 15(22) 13(19)
12至<24周 3(4) 9(13) 6(9) 12(18) 11(16) 5(7)
24至<36周 0 10(15) 2(3) 10(15) 17(25) 2(3)
≥36周 2(3) 9(13) 2(3) 14(21) 19(28) 45(66)
比值比(OR)
(美泊利珠單抗/安慰劑)a 5.9 5.1 3.7
(95％CI) (2.7,13.0) (2.5,10.4) (1.8,7.6)
第36周和第48周時均達到緩解的受試者比例
受試者，n(％) 2(3) 22(32) 7(10) 28(41) 23(34) 34(50)
比值比
(美泊利珠單抗/安慰劑)a 16.7 6.6 1.9
(95％CI) (3.6,77.6) (2.6,17.1) (0.9,4.2)
aOR>1表示有利于美泊利珠單抗EGPA=嗜酸性肉芽腫性多血管炎OCS=口服糖皮質激素
BVAS=伯明翰血管炎活動評分
此外，當使用定義為BVAS=0且潑尼松龍/潑尼松≤7.5mg/日的緩解時，同樣證明了
在這些終點方面的統計學顯著性獲益。復發
接受新可來300mg的受試者中，至首次復發的時間(定義為需要增加糖皮質激素劑量
或免疫抑制治療或住院治療的血管炎、哮喘或鼻竇癥狀相關的惡化)顯著長于安慰劑組，
風險比(HR,HazardRatio)為0.32(95％CI:0.21,0.5)(圖2)。另外，新可來300mg
治療組受試者中的復發率低于安慰劑組受試者(300mg新可來組與安慰劑組相比，率比
(RR,RateRatio)為0.50;95％CI:0.36,0.70)。與安慰劑組相比，美泊利珠單抗組不同復發類型(血管炎、哮喘、鼻竇炎)的發生率和次數在數值上均低于安慰劑組。
圖2.EGPA受試者至首次復發時間的Kaplan-Meier曲線






*誤差線表示95％置信區間
EGPA=嗜酸性肉芽腫性多血管炎；SC=皮下注射口服糖皮質激素劑量降低
與接受安慰劑的受試者相比，接受300mg新可來的受試者在第48周至第52周期間的平均OCS每日劑量降低幅度增加(表11)。
表11.EGPA患者中第48周至第52周期間的平均每日口服糖皮質激素劑量

受試者數量(％)
安慰劑n=68 美泊利珠單抗300mgn=68
0 2(3) 12(18)
>0至≤4.0mg 3(4) 18(26)
>4.0至≤7.5mg 18(26) 10(15)
>7.5mg 45(66) 28(41)
比較：美泊利珠單抗/安慰劑a
比值比(ORb) 0.20
95％CI 0.09,0.41
a采用比例優勢模型進行分析，以治療組、基線口服糖皮質激素每日劑量、基線伯明翰血管炎活動評分和地區為協變量
b比值比<1表示有利于美泊利珠單抗
EGPA=嗜酸性肉芽腫性多血管炎

哮喘控制問卷-6(ACQ-6)
ACQ-6是由6個項目組成的問卷，用于衡量哮喘控制的充分性和哮喘控制程度的變化，由受試者填寫完成。在該EGPA臨床試驗中，第48至52周期間的治
療中ACQ-6應答率(定義為與基線相比評分下降0.5分或以上)為：新可來300mg





組為22％,安慰劑組為16％(新可來300mg與安慰劑組相比，OR1.56;95％CI:
0.63,3.88)。

【新可來藥理毒理】

藥理作用
美泊利珠單抗是一種抗白細胞介素-5(IL-5)單克隆抗體(IgG1k)。IL-5是參與嗜酸性粒細胞生長和分化、聚集、活化和存活的主要細胞因子。美泊利珠單抗可與L-5結合，解離常數為100pM,通過阻礙L-5與嗜酸性粒細胞表面表達的
IL-5受體復合物的α鏈結合，抑制其生物活性。炎癥是嗜酸性肉芽腫性多血管炎
(EGPA)和其他嗜酸性粒細胞性疾病(哮喘和HES)發病機制的重要組成部分，有多種類型的細胞(例如肥大細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞)和介質(例如組胺、類花生酸、白三烯、細胞因子)參與炎癥過程。美泊利珠單抗通過抑制IL-5信號傳導，減少嗜酸性粒細胞的生成和存活；然而，美泊利珠單抗在EGPA和其他嗜酸性粒細胞性疾病(哮喘和HES)中的作用機制尚未完全確定。
毒理研究
生殖毒性

在一般毒理學研究中，食蟹猴連續6個月、每4周一次靜脈注射美泊利珠單抗，最高劑量100mg/kg[以AUC計，約為人最大推薦劑量(MRHD)300mg/天的20倍],生殖器官未見不良組織病理學結果，提示對雌雄食蟹猴生育力無影響。在一項生育力、早期胚胎發育和胚胎-胎仔發育研究中，CD-1小鼠每周一次靜脈給予可抑制鼠IL-5活性的類似抗體50mg/kg,未見對雌雄動物生育力、交配和生殖功能的影響。
圍產期毒性試驗中，妊娠食蟹猴于妊娠第20天至第140天每4周一次靜脈注射美泊利珠單抗，最高劑量100mg/kg(以AUC計，約為MRHD的9倍),未見美泊利珠單抗對胎仔或新生幼仔出生后9個月內生長(包括免疫功能)的不良影





響。該試驗未進行內臟或骨骼畸形檢查。在食蟹猴中，美泊利珠單抗可穿過胎盤。出生后幼仔中的美泊利珠單抗濃度比母體濃度約高2.4倍。乳汁中的美泊利珠單抗濃度≤母體血藥濃度的0.5％。
在一項生育力、早期胚胎和胎仔發育試驗中，自交配前2周至交配后14天，每周一次靜脈給予CD-1小鼠可抑制鼠IL-5活性的類似抗體50mg/kg,未見致畸作用。據報道與野生型小鼠相比，IL-5缺陷型小鼠的胚胎/胎仔發育一般不受影響。
致癌性

未開展長期動物試驗評估美泊利珠單抗的潛在致癌性。采用動物模型進行研究的文獻表明，IL-5和嗜酸性粒細胞是腫瘤發生部位早期炎癥反應的一部分，可促
進腫瘤排斥。但是，其他報告提示嗜酸性粒細胞浸潤腫瘤可以促進腫瘤生長。因此，人類使用抗IL-5抗體(如美泊利珠單抗)致惡性腫瘤風險尚不明確。
【新可來貯藏】
2℃至8℃冷藏。
置于原包裝內避光保存。
禁止冷凍。
請勿搖晃。
避免暴露于高溫。
新可來從紙盒中取出后須在8小時內使用。如果未在8小時內使用，則丟棄。【新可來包裝】
單劑量預充式自動注射器，1支/盒。
單劑量預充式安全注射器，1支/盒�！�新可來有效期】
36個月
【新可來執行標準】





JS20210035
【新可來批準文號】
(1)國藥準字SJ20210029
(2)國藥準字SJ20210030
【新可來上市許可持有人】
名稱：GlaxoSmithKlineTradingServicesLimited

注冊地址：12Riverwalk,CitywestBusinessCampus,Dublin24,Ireland

【新可來生產企業】
名稱：GlaxoOperationsUKLtd.

生產地址：HarmireRoad,BarnardCastle,Durham,DL128DT,UnitedKingdom

【新可來境內聯系人】
名稱：葛蘭素史克企業管理有限公司
注冊地址：中國(上海)自由貿易試驗區中科路1358號、環科路999弄18號4樓
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傳真號碼：(8621)23019801
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商標為葛蘭素史克集團擁有或經授權使用。
C[2024]葛蘭素史克集團或其授權人。





【新可來使用說明】
美泊利珠單抗注射液，通過預充式自動注射器或預充式安全注射器皮下注射，每4周給藥一次。
新可來預充式自動注射器和預充式安全注射器的準備和給藥
新可來應在醫護人員指導下使用。如果醫護人員認為適當，則患者可以自行注射或由照料者皮下注射新可來。在使用前，需根據【新可來使用說明】提供皮下注射技術、新可來準備和給藥方面的適當培訓。
1.將預充式自動注射器或預充式安全注射器從冰箱中取出，使其在室溫下放置30分鐘。不得以其他任何方式加溫新可來。
2.給藥前，通過檢查窗口目視檢查注射器內的藥液是否有顆粒物或變色。新可來應為澄清至乳光，無色至淺黃色至淺棕色。如果新可來出現變色、渾濁或顆粒物，請勿使用。如果新可來預充式自動注射器或預充式安全注射器掉落在硬表面，請勿使用。
3.在大腿或腹部進行皮下注射，避開肚臍周圍5cm區域。如果由照料者皮下注射，則上臂也可以使用。
4.確保每次皮下注射的注射位點間隔至少5cm。
5.禁止在有壓痛、瘀傷、紅腫或硬結的皮膚區域注射。
6.如有遺漏劑量，應盡快補充注射。此后，患者可以在常規的用藥日繼續用藥。如果已經到了下一次給藥的時間，則按計劃給藥。

預充式自動注射器
請按照以下關于如何使用預充式自動注射器的說明正確使用。如不遵循使用說明，則可能會影響預充式自動注射器的正常功能。此外，您還應該接受有關如何使
用預充式自動注射器的培訓。
新可來預充式自動注射器僅供皮下注射用。

2℃至8℃冷藏。
置于原包裝內避光保存。
置于兒童不易觸及的地方。





禁止冷凍。
請勿搖晃。
避免暴露于高溫。
新可來從紙盒中取出后須在8小時內使用。如果未在8小時內使用，則丟棄。



預充式自動注射器僅供一次性使用，使用后應丟棄。
請勿與他人共用您的預充式自動注射器。
請勿搖晃預充式自動注射器。
如果預充式自動注射器掉落在硬表面上，請勿使用。
如果預充式自動注射器有損壞跡象，請勿使用。
注射前，請勿取下針帽。











準備
1.準備好您需要的物品
找到舒適、光線充足且清潔的表面。確保您能夠觸及：
預充式自動注射器
酒精棉片(不包含)
紗布或棉球(不包含)
如果您沒有上述用品，請勿進行注射。
2.取出預充式自動注射器

確保安全封條沒有破損
從托盤中取出預充式自動注射器
將紙盒從冰箱中取出。檢查安全封條是否有破損。
從紙盒中取出托盤。
剝下托盤的保護膜。
捏住預充式自動注射器的中間位置，小心地將其從托盤中取出。
將預充式自動注射器放在干凈平坦的臺面上，室溫放置，避免陽光直射并置
于兒童不能觸及的地方。
如果紙盒上的安全封條破損，請勿使用此預充式自動注射器。請勿在此步驟取下針帽。






3.使用前檢查并等待30分鐘

檢查預充式自動注射器標簽上的失效日期。
通過檢查窗口查看注射液是否澄清(無渾濁或顆粒),以及顏色是否為無色至淺黃色至淺棕色。
看到一個或多個氣泡是正常情況。
使用前請等待30分鐘(但不得超過8小時)。
如果已過有效期，請勿使用。
請勿在微波爐、熱水中或陽光直射下加熱預充式自動注射器。
如果溶液看起來渾濁、變色或有顆粒，請勿注射。
如果預充式自動注射器從紙盒中取出超過8小時，請勿使用。
請勿在此步驟期間取下針帽。
4.選擇注射部位













您可自行在大腿或
腹部進行注射

另外，可由另一個人在
您上臂進行注射
您可以在大腿或腹部注射新可來。
如果由其他人幫助注射，也可以選擇上臂作為注射部位。
如果您需要超過一次注射才能完成全部劑量的注射，每個注射位點之間需間隔至少5cm。
請勿在瘀傷、壓痛、紅腫或硬結的皮膚區域注射。
請勿在臍周(肚臍)5cm以內注射。
5.清潔注射部位

用肥皂和水清洗雙手。






用酒精棉片擦拭皮膚并風干，從而清潔注射部位。請勿再觸碰注射部位，直到注射完成。

注射
6.取下透明針帽

從預充式自動注射器上取下透明針帽，方法是將其直接拔出。
如果您看到針頭尖端掛有液滴，請不要擔心。這是正�，F象。
確保在取下針頭后5分鐘內完成注射。
請勿用手指觸摸黃色針套。這可能會使預充式自動注射器過早啟動，進而可能導致針刺傷。
取下針帽后，請勿將其放回預充式自動注射器上，因為這可能會意外啟動注射。
-
7.開始注射

















向下按壓
第一聲
90°




握住預充式自動注射器，使其檢查窗口面向您，以便您可以看到它，并使黃色的針套朝下。
如圖所示，將預充式自動注射器保持垂直于注射部位，黃色針套平放在皮膚表面。
開始注射前，請將預充式自動注射器一直下推，使其壓在皮膚上。黃色針套將滑入預充式自動注射器中。
您應該聽到第一聲“咔嗒聲”,此時開始注射。
黃色指示器將在您接受劑量時在檢查窗口中向下移動。
在這一階段，請勿將預充式自動注射器從皮膚上取下，因為這可能意味著您未能注射足量的藥物。一次注射可能需要15秒才能完成。
如果黃色針套沒有按照說明向上滑動，請勿使用此預充式自動注射器。將其丟棄(參見步驟9),然后用新的預充式自動注射器重新開始注射。
8.握住預充式自動注射器，完成注射






繼續按住預充式自動注射器直至您聽到第二聲“咔嗒聲”,膠塞和黃色指示器停止移動，充滿檢查窗口。
繼續按住預充式自動注射器，直至數到5。然后將預充式自動注射器從皮膚上拿開。
如果您沒有聽到第二聲“咔嗒聲”:
-檢查檢查窗口是否充滿黃色指示器。
-如果您不確定，則再按住預充式自動注射器15秒，以確保注射完成。在您確保注射完成前，請勿抬起預充式自動注射器。
注射部位可能會出現小血滴。這是正�，F象。如有必要，用棉球或紗布壓住該區域片刻。
請勿摩擦注射部位。
處置
9.使用過的預充式自動注射器的處置方法
請遵照當地要求處置使用過的預充式自動注射器和針帽。如有必要，請咨詢醫生或藥劑師的意見。
將使用過的預充式自動注射器和針帽置于兒童不能觸及的地方。






預充式安全注射器
請按照以下關于如何使用預充式安全注射器的說明正確使用預充式安全注射器。如不遵循使用說明，則可能會影響預充式安全注射器的正常功能。此外，您還應該接受有關如何使用預充式安全注射器的培訓。
新可來預充式安全注射器僅供皮下注射用。

2℃至8℃冷藏。
置于原包裝內避光保存。
置于兒童不易觸及的地方。
禁止冷凍。
請勿搖晃。
避免暴露于高溫。
新可來從紙盒中取出后須在8小時內使用。如果未在8小時內使用，則丟棄。

預充式安全注射器僅供一次性使用，使用后應丟棄。
請勿與他人共用您的預充式安全注射器。
請勿搖晃預充式安全注射器。
如果預充式安全注射器掉落在硬表面上，請勿使用。如果預充式安全注射器有損壞跡象，請勿使用。
注射前，請勿取下針帽。






預充式安全注射器的相關知識
使用前


白色柱塞



白色手指握柄



膠塞

檢查窗口
(內含藥物)


自動針套

針
帽
(內部有針頭)



使用后






















使用后，自動針套被啟動并向上拉起(縮回)針頭。





準備
1.準備好您需要的物品
找到舒適、光線充足且清潔的表面。確保您能夠觸及：
預充式安全注射器
酒精棉片(不包含)
紗布或棉球(不包含)
如果您沒有上述用品，請勿進行注射。
2.取出預充式安全注射器
安全封條

將紙盒從冰箱中取出。檢查安全封條是否有破損。
從紙盒中取出托盤。
剝下托盤的保護膜。
捏住預充式安全注射器的中間位置，小心地將其從托盤中取出。
將預充式安全注射器放在干凈平坦的臺面上，室溫放置，避免陽光直射并置于兒童不能觸及的地方。
如果紙盒上的安全封條破損，請勿使用此預充式安全注射器。
請勿在此步驟取下針帽。






3.使用前檢查并等待30分鐘。


檢查失效日期
有效期至：年-月

等待30分鐘

檢查預充式安全注射器標簽上的失效日期。
通過檢查窗口查看注射液是否澄清(無渾濁或顆粒),以及顏色是否為無色至淺黃色至淺棕色。
看到一個或多個氣泡是正常情況。
使用前請等待30分鐘(但不得超過8小時)。
如果已過有效期，請勿使用。
請勿在微波爐、熱水中或陽光直射下加熱預充式安全注射器。
如果溶液看起來渾濁、變色或有顆粒，請勿注射。
如果預充式安全注射器從紙盒中取出超過8小時，請勿使用。
請勿在此步驟期間取下針帽。
4.選擇注射部位













您可自行在大腿或
腹部進行注射

另外，可由另一個人在您上臂進行注射
您可以在大腿或腹部注射新可來。
如果由其他人幫助注射，也可以選擇上臂作為注射部位。
如果您需要超過一次注射才能完成全部劑量的注射，每個注射位點之間需間隔至少5cm。
請勿在瘀傷、壓痛、紅腫或硬結的皮膚區域注射。
請勿在臍周(肚臍)5cm以內注射。
5.清潔注射部位



用肥皂和水清洗雙手。






用酒精棉片擦拭皮膚并風干，從而清潔注射部位。請勿再觸碰注射部位，直到注射完成。
注射
6.取下針帽





取下針帽
用力將針帽直接從預充式安全注射器上拔下，伸手遠離針頭端(如圖所示)。您可能需要非常用力才能將針帽取下。
如果您看到針頭尖端掛有液滴，請不要擔心。這是正常現象。
確保在取下針頭后5分鐘內完成注射。
請勿讓針頭觸碰任何表面。
請勿觸碰針頭。
在這一階段請勿觸摸柱塞，因為您可能會意外地將液體推出，由此將無法獲得全部劑量。
請勿排出預充式安全注射器中的任何氣泡。
請勿將針帽放回預充式安全注射器上。這可能導致針刺傷。
7.開始注射









緩慢向下推
用另一只手捏起注射部位周圍的皮膚。在注射過程中持續捏住皮膚。將整個針頭以45度角插入捏緊的皮膚，如圖所示。
如圖所示，將拇指移到柱塞上，然后將手指放在白色的手指握柄上。緩慢下推柱塞，以注射全部劑量。
8.完成注射

確保柱塞一直下推，直到膠塞到達預充式安全注射器底部，全部溶液均注入皮膚。
緩慢抬起大拇指。使柱塞上升，針頭縮回(上升)到預充式安全注射器內。





注射完成后，放開捏起的皮膚。
注射部位可能會出現小血滴。這是正常現象。如有必要，用棉球或紗布壓住該區域片刻。
請勿將針帽放回預充式安全注射器上。
請勿摩擦注射部位。
處置
9.使用過的預充式安全注射器的處置方法
請遵照當地要求處置使用過的預充式安全注射器和針帽。如有必要，請咨詢醫生或藥劑師的意見。
將使用過的預充式安全注射器和針帽置于兒童不能觸及的地方。