【安而順適應癥】
預防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和體循環(huán)栓塞(SEE)：
·先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或體循環(huán)栓塞
·左心室射血分數(shù)＜40％
·伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級≥2級
·年齡≥75歲
·年齡≥65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓
治療急性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及預防相關死亡。
預防復發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關死亡。
【安而順用法用量】
口服，應用水整粒吞服，餐時或餐后服用均可。如果出現(xiàn)胃腸道癥狀，建議隨餐服用安而順和/或服用質(zhì)子泵抑制劑，例如泮托拉唑。請勿打開膠囊。
預防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NVAF)的卒中和SEE(SPAF)：
成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg(75mg膠囊2粒)，每日兩次。應維持長期的治療。
治療急性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及預防相關死亡：
成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg(75mg膠囊2粒)，每日兩次。應在接受至少5天的腸外抗凝劑治療后開始。
預防復發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關死亡：
成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次150mg(75mg膠囊2粒)，每日兩次。
治療急性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)、預防相關死亡、預防復發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相關死亡：治療持續(xù)時間應在仔細評估治療獲益與出血風險后根據(jù)個體情況確定。基于短暫性風險因素(例如最近手術、創(chuàng)傷、制動)應進行短期治療(至少3個月)，基于永久性風險因素或特發(fā)性DVT或PE應進行長期治療。
SPAF，DVT/PE患者的劑量調(diào)整：
對于下列患者，安而順的推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次：
●80歲及以上年齡的患者
●同時接受維拉帕米治療的患者
對于下列患者群體，應基于患者血栓栓塞風險和出血風險的個體評估，選擇安而順每日300mg或220mg的劑量：
●年齡在75-80歲之間的患者
●中度腎功能受損的患者
●胃炎、食管炎或胃食管反流的患者
●其他出血風險增加的患者
對于DVT/PE，安而順推薦劑量為每日口服220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，該劑量基于藥代動力學和藥效學分析，并未在臨床環(huán)境中進行研究。
詳見下文。
老年人(SPAF，DVT/PE)
對于年齡為75-80歲之間的患者應采用每日300mg的劑量，即每次150mg(75mg膠囊2粒)，每日兩次。當血栓栓塞風險較低而出血風險較高時，可考慮每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次，由醫(yī)生酌情自行決定。
對于年齡為80歲及以上的患者，由于其出血風險增加，因此應采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。
由于腎功能受損在老年人(＞75歲)中較為常見，因此在開始安而順治療前應通過計算肌酐清除率(CrCL)對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能受損(即CrCL＜30mL/min)的患者。對于采用安而順治療的患者，在治療過程中，當存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥)，應當每年至少進行一次腎功能評估。
具有出血風險的患者(SPAF，DVT/PE)
對于出血風險增加的患者，應進行密切的臨床監(jiān)測(以查看是否出現(xiàn)出血或貧血體征)。在對個體患者的潛在受益和風險進行評估之后，醫(yī)生可酌情自行決定是否調(diào)整劑量。凝血試驗可能有助于確定患者的出血風險增加是否為達比加群暴露量過大而導致。當具有高出血風險的患者確定為達比加群暴露量過大時，推薦采用每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。若出現(xiàn)臨床相關性出血應中斷治療。
對于胃炎、食管炎或胃食管反流患者，由于其發(fā)生主要胃腸道出血的風險增加，因此應考慮每日220mg的劑量，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。
腎功能受損(SPAF，DVT/PE)
在開始安而順治療前，應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者(即CrCL＜30mL/min)。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能損害患者(CrCL＜30mL/min)中用藥；不推薦在這些人群中給予安而順治療(參見[禁忌])。
在治療過程中，當存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥)，應當對腎功能進行評估。
達比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗中的該方法應用于臨床的經(jīng)驗有限。
對于輕度腎功能受損(CrCL50-≤80mL/min)的患者，不需要進行劑量調(diào)整。對于中度腎功能受損(CrCL30-50mL/min)的患者，推薦的安而順劑量為300mg，即每次150mg(75mg膠囊2粒)，每日兩次。然而，對于高出血風險的患者，應考慮將安而順劑量減為220mg，即每次一粒110mg的膠囊，每日兩次。建議對腎功能受損患者進行密切的臨床監(jiān)測。
體重(SPAF，DVT/PE)
基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動力學數(shù)據(jù)，無需進行劑量調(diào)整，但是對于體重＜50kg的患者建議進行密切的臨床監(jiān)測。
性別(SPAF，DVT/PE)
基于現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和動力學數(shù)據(jù)，無需進行劑量調(diào)整。
其他藥物的轉(zhuǎn)換治療
從安而順轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療
從安而順轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應在安而順末次給藥12小時之后進行。
從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為安而順治療
應在下一次治療時間前2小時內(nèi)服用安而順，如果患者正在接受維持治療(如靜脈給予普通肝素)，則應在停藥時服用安而順。
從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為安而順治療
應停用維生素K拮抗劑。當INR(凝血酶原國際標準化比值)＜2.0時，可立即給予安而順治療。
從安而順轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療
應當根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時開始維生素K拮抗劑(VKA)治療：
·當CrCL≥50ml/min時，在安而順停藥前3天開始給予VKA治療；
·當30ml/min≤CrCL＜50ml/min時，在安而順停藥前2天給予VKA治療。
其他
心臟復律
心臟復律過程中，可維持安而順治療。
用于治療房顫的導管消融
在接受安而順每日兩次150mg(75mg膠囊2粒)治療的房顫患者中，可進行導管消融。無需暫停安而順的治療。
遺漏服藥
若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用安而順漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時，則應忽略漏服的劑量。不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。
使用/操作說明
瓶裝開啟后，干燥劑應置原瓶中，請勿丟棄。
【安而順注意事項】
肝功能損害
房顫相關性卒中和SEE預防的臨床試驗中排除了肝酶增高＞2ULN(正常值上限)的患者。對這一患者亞組無治療經(jīng)驗，所以不推薦該人群使用安而順。
出血風險
與其他所有抗凝藥物一樣，出血風險增高時，應謹慎使用安而順。在接受安而順治療的過程中，任何部位都可能發(fā)生出血。如果出現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細胞壓積或血壓的下降，應注意尋找出血部位。
如果出現(xiàn)危及生命或無法控制的出血，當需要快速逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝效應時，可使用特定的逆轉(zhuǎn)藥物(依達賽珠單抗注射液)(參見“手術和操作”、“手術前”和[藥物過量]。)
以下因素與達比加群血藥濃度增高有關：腎功能下降(CrCL30～50mL/min)、年齡≥75歲、低體重＜50kg或聯(lián)合使用強效P-gp抑制劑(如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米)(參見[用法用量]、[藥物相互作用]和[藥代動力學])。
聯(lián)合應用替格瑞洛會使達比加群的暴露量增加，并且可能表現(xiàn)出藥效學相互作用，結果導致出血風險增加(參見[藥物相互作用])。
在一項預防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達比加群與胃腸道(GI)大出血發(fā)生率較高相關，安而順150mg每日兩次給藥后，大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計學意義的增加，這種風險增加出現(xiàn)于老年患者(≥75歲)中。使用乙酰水楊酸(ASA)、氯吡格雷或非甾體抗炎藥(NSAID)及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或組胺2(H2)-阻滯劑治療的胃食管反流會增加胃腸道出血的風險。在這些房顫患者中，應考慮安而順的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次(參見[用法用量])。可考慮使用PPI預防GI出血。
聯(lián)合應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的患者，出血風險可能增加(參見[藥物相互作用])。
建議在整個治療期內(nèi)進行密切臨床監(jiān)測(監(jiān)測出血或貧血的體征)，尤其是當存在合并危險因素時(參見[藥理毒理])。
表3總結了可能增加出血風險的因素。請同時參見[禁忌]中的禁忌癥。
表3可能增加出血風險的因素
藥效學和動力學因素 年齡≥75歲
增加達比加群血藥濃度的因素 主要：
·中度腎功能損害(30～50ml/minCrCL)
·聯(lián)合使用P-gp抑制劑(一些P-gp抑制劑為禁忌，參見[禁忌]和[藥物相互作用])
次要：
·低體重(＜50kg)
藥效學相互作用 ·ASA
·NSAID
·氯吡格雷
·SSRIs或SNRIs
·其他可能減弱止血功能的藥物
有特殊出血風險的疾病/操作 ·先天性或獲得性凝血功能異常
·血小板減少或功能性血小板缺陷
·近期活檢或大創(chuàng)傷
·細菌性心內(nèi)膜炎
·食管炎、胃炎或胃食管反流
當存在顯著增大出血風險的病變、狀況、操作和/或藥物治療(例如NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs和SNRIs，參見[藥物相互作用])時，需謹慎地進行風險獲益評估。安而順僅用于獲益大于出血風險時。
安而順不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測。但是，達比加群相關抗凝作用檢測可能有助于避免在其他危險因素存在時達比加群的過高暴露。服用安而順的患者的INR檢測是不可靠的，可能會有INR升高的假陽性報告。因此不應進行INR檢測。稀釋凝血酶時間(dTT)，蛇靜脈酶凝結時間(ECT)和活化部分凝血活酶時間(aPTT)可能提供有效的信息，但這些檢查未標準化，解釋結果時應謹慎(參見[藥理毒理])。可通過ECT或TT對達比加群相關的抗凝作用進行評價。如果無法檢測ECT或TT，則可使用aPTT對安而順的抗凝活性進行大致評估。
表4顯示了可能提示出血風險增高的抗凝檢測指標的下限。
表4可能提示出血風險增高的抗凝檢測指標的下限
檢測指標(下限值)
dTT[ng/ml] ＞200
ECT[正常上限的x倍] ＞3
aPTT[正常上限的x倍] ＞2
INR 不應進行
(參見[藥理毒理])
發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應停用安而順(參見[禁忌])。
體重＜50Kg的患者中數(shù)據(jù)有限(參見[藥代動力學])。
如發(fā)生嚴重出血，應停止治療，并調(diào)查出血來源(參見[藥物過量])。
可能導致出血風險增加的藥物不應與安而順聯(lián)合給予，或應謹慎給予(參見[藥物相互作用])。
急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用
急性缺血性卒中的治療時，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過當?shù)貐⒖贾档恼�常上限，可考慮使用溶栓藥物。
與P-gp誘導物的相互作用
預計安而順與P-gp誘導物(如：利福平、貫葉連翹(金絲桃)、卡馬西平、或苯妥英等)聯(lián)合使用會降低達比加群血藥濃度，因此應該避免聯(lián)合使用(參見[藥物相互作用]和[藥代動力學])。
手術和操作
手術或有創(chuàng)操作會增加使用安而順患者的出血風險。因此，接受外科手術時可能需暫時停用安而順。
患者在心臟復律期間可繼續(xù)接受安而順治療。在因房顫進行導管消融的患者中，可維持安而順治療(150mg每日兩次)(參見[用法用量])。
如果進行急診手術或緊急操作，當需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝效應時，可使用達比加群酯膠囊的特定逆轉(zhuǎn)藥物(依達賽珠單抗注射液)。
逆轉(zhuǎn)達比加群治療效果可使患者暴露于基礎疾病所致的血栓風險。如果患者的臨床狀況穩(wěn)定，且已經(jīng)實現(xiàn)充分止血，可在給予依達賽珠單抗注射液后24小時恢復達比加群酯膠囊治療。
當因為操作而暫時停用安而順治療時，應謹慎，并進行抗凝監(jiān)測。腎功能損害患者的達比加群清除可能需要花費較長時間(參見[藥代動力學])。在任何操作之前必須考慮到這一點。在這類情況下，凝血檢查(參見[注意事項]和[藥理毒理])可能有助于測定止血功能是否仍然受損。
手術前
表5總結了有創(chuàng)或手術操作前停藥標準。
表5有創(chuàng)或手術操作前停藥標準
腎功能
(CrCL，ml/min) 半衰期估計值(小時) 擇期手術前停用達比加群
出血風險高或大手術 標準風險
≥80 ～13 2天前 24小時前
＞50～＜80 ～15 2～3天前 1～2天前
＞30～＜50 ～18 4天前 2～3天前(＞48小時)
緊急手術/操作
急診手術或緊急操作：
當需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝效應時，可使用達比加群酯膠囊的特定逆轉(zhuǎn)藥物(依達賽珠單抗注射液)(參見“手術和操作”)。
應暫時停用安而順。在可能的情況下應延遲緊急手術/操作至末次給藥后至少12小時。如果不能推遲手術，可能會存在出血風險增加(心臟復律請參見[用法用量])。
椎管內(nèi)麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺
接受椎管內(nèi)麻醉或行脊椎穿刺的安而順治療患者可能會出現(xiàn)硬膜外或脊椎血腫。這些血腫可能會導致長期或者永久性癱瘓。應頻繁監(jiān)測患者的神經(jīng)功能損害體征和癥狀，如果觀察到上述體征和癥狀，則立即給予治療。對于接受或者需要接受抗凝血治療的患者，在進行椎管內(nèi)干預之前應考慮其獲益和風險。尚不詳達比加群酯給藥與椎管內(nèi)操作的最佳時機。
椎管內(nèi)麻醉等操作可能需要徹底止血。
外傷或反復穿刺以及硬膜外導管使用時間延長可能增加椎管或硬膜外血腫的發(fā)生風險。在拔除導管后，應至少間隔2小時方可給予首劑安而順。需要密切監(jiān)測這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。
出血風險增加的手術后患者
有出血風險的患者或有過量暴露風險的患者，尤其是中度腎功能損害的患者(CrCL30～50ml/min)，治療時應謹慎(參見[注意事項]和[藥理毒理])。應在完全止血后重新開始治療。
高手術死亡風險和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險因素的患者
這些患者使用達比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，因此，他們在使用安而順時應謹慎。
心肌梗死
在Ⅲ期研究RE-LY中，達比加群酯膠囊110mg每日兩次、達比加群酯膠囊150mg每日兩次和華法林，心肌梗死(MI)的總體年化事件率分別為0.82％、0.81％和0.64％。在以下亞組人群中發(fā)生心肌梗死的絕對風險最高，與治療藥物無關，且各亞組的相對風險相似：既往曾有心肌梗死的患者、年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分數(shù)＜40％的患者、中度腎功能損害的患者。此外，聯(lián)合服用ASA+氯吡格雷或單獨服用氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風險。
對駕駛和操作機器能力的影響
安而順對駕駛和操作機器的能力無影響或有可以忽略的影響。
【安而順禁忌】·已知對活性成份或安而順任一輔料過敏者。
·重度腎功能損害(CrCL＜30ml/min)患者(參見[用法用量])。
·臨床上顯著的活動性出血。
·有大出血顯著風險的病變或狀況，如當前或近期消化道潰瘍，高出血風險的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術，近期顱內(nèi)出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。
·聯(lián)合應用任何其他抗凝藥物，如普通肝素(UFH)，低分子肝素(依諾肝素、達肝素等)，肝素衍生物(磺達肝癸鈉等)，口服抗凝藥(華法林、利伐沙班、阿哌沙班等)，除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至安而順或反之(參見[用法用量])，以及UFH用于維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量(參見[藥物相互作用])的這些情況下。
·有預期會影響存活時間的肝功能損害或肝病。
·聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達隆(參見[藥物相互作用])。
·需要抗凝治療的人工心臟瓣膜(參見[注意事項])。
【安而順性狀】
安而順為膠囊劑，內(nèi)容物為類白色至黃色顆粒。
【安而順有效期】
24個月，瓶蓋開啟后應在4個月內(nèi)服用完。
【安而順批準文號】
國藥準字H20203097
【安而順生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司.
生產(chǎn)地址：江蘇省連云港市郁州南路369號