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【賽斯美藥品名稱】
通用名稱:海博麥布片

英文名稱:HybutimibeTablets

商品名稱:賽斯美

【賽斯美成份】
賽斯美主要成份為海博麥布。
化學(xué)名稱：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-4-羥基丁基-2(Z)-烯]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮
【賽斯美適應(yīng)癥】
賽斯美作為飲食控制以外的輔助治療，可單獨(dú)或與HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）聯(lián)合用于治療原發(fā)性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血癥，可降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）水平。

【賽斯美用法用量】
患者在接受賽斯美治療的過(guò)程中，應(yīng)堅(jiān)持適當(dāng)?shù)牡椭�飲食�?br/>口服；賽斯美單獨(dú)服用推薦劑量為每次10mg或20mg，每天一次；與他汀類聯(lián)合應(yīng)用，每次10mg或20mg�？崭够蚺c食物同時(shí)服用。老年患者不需要調(diào)整劑量，鑒于賽斯美對(duì)兒童、肝腎功能受損患者的影響尚未明確，故不推薦此類患者應(yīng)用賽斯美。

【賽斯美禁忌】
對(duì)賽斯美任何成份過(guò)敏者。

活動(dòng)性肝病，或原因不明的肝酶（ALT／AST／GGT）持續(xù)升高的患者。

所有HMG-CoA還原酶抑制劑被限制使用于懷孕及哺乳期婦女，當(dāng)賽斯美與此類藥物聯(lián)合用于有潛在分娩可能性的婦女時(shí)，應(yīng)參考HMG-CoA還原酶抑制劑產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)（見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

【賽斯美注意事項(xiàng)】
當(dāng)賽斯美與他汀類聯(lián)合應(yīng)用時(shí),請(qǐng)同時(shí)參考該他汀類藥物的使用說(shuō)明書(shū)。

肝臟酶異常：

單獨(dú)應(yīng)用賽斯美或與他汀類聯(lián)合應(yīng)用的研究中,發(fā)現(xiàn)有肝酶升高（ALT／AST／GGT≥正常值上限3倍）,當(dāng)賽斯美與他汀類聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，建議治療前進(jìn)行肝功能檢查，同時(shí)參照他汀類的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。

骨骼�。�

在臨床研究中，賽斯美未發(fā)生肌病和橫紋肌溶解癥，發(fā)生的肌痛，嚴(yán)重程度多為輕度，而肌病與橫紋肌溶解癥是他汀類藥物和其它降脂藥物已知的不良反應(yīng)。10mg或20mg賽斯美單獨(dú)使用引起CPK升高（≥正常值上限10倍）的發(fā)生率為0.40％，未發(fā)現(xiàn)安慰劑引起CPK升高（≥正常值上限10倍），10mg或20mg賽斯美與阿托伐他汀聯(lián)用引起CPK升高（2正常值上限10倍）的發(fā)生率為0.27％，未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用阿托伐他汀引起CPK升高（≥正常值上限10倍）。

建議所有患者在開(kāi)始賽斯美的治療時(shí)，應(yīng)被告知肌病潛在發(fā)生的危險(xiǎn)性，并被告知要迅速報(bào)告任何不明原因的肌痛、觸痛或無(wú)力。對(duì)于CPK2正常值上限10倍患者需密切監(jiān)測(cè)CPK及相關(guān)肌肉骨骼癥狀，若持續(xù)或加重則考慮停用海博麥布和／或他汀類藥物。如果患者被診斷為或疑似肌病時(shí)，應(yīng)馬上停用賽斯美以及正在合用的任何一種他汀類藥物。出現(xiàn)以上的癥狀以及CPK升高（2正常值上限10倍）時(shí)表明發(fā)生肌病。

肝功能不全

鑒于賽斯美對(duì)輕、中度或重度肝功能不全患者的影響尚未明確，故不推薦此類患者應(yīng)用賽斯美。

貝特類

目前賽斯美與貝特類聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性尚不明確，故暫不推薦此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。

環(huán)孢霉素

目前賽斯美與環(huán)孢霉素聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性尚不明確，使用環(huán)孢霉素期間應(yīng)謹(jǐn)慎使用賽斯美，對(duì)接受賽斯美與環(huán)孢霉素聯(lián)合治療的病人，應(yīng)監(jiān)測(cè)環(huán)孢霉素濃度。

抗凝劑

目前賽斯美與抗凝劑聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性尚不明確，如賽斯美與華法令、其它香豆素類抗凝劑或氟茚二酮合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。

【賽斯美孕婦及哺乳期婦女用藥】
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，賽斯美對(duì)妊娠、胚胎及胎兒發(fā)育、分娩及出生后新生兒發(fā)育均無(wú)直接或間接的不良影響，臨床研究中，有1例原發(fā)性高膽固醇血癥患者服用藥物過(guò)程中意外懷孕的報(bào)道，該患者在服用藥物20mg治療10周后確認(rèn)懷孕并停藥（孕期服用藥物時(shí)間約為5周），孕39周5天自然分娩，新生兒初評(píng)10分，體重3kg，其他各項(xiàng)檢查均正常，隨訪至9個(gè)月發(fā)育正常。然而，目前尚無(wú)賽斯美用于孕婦的充足的和良好對(duì)照的臨床研究，孕婦仍應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用賽斯美。

賽斯美尚未進(jìn)行與他汀聯(lián)合應(yīng)用的生殖毒性研究。

對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，賽斯美可由大鼠母乳排論。目前尚不確定賽斯美是否可經(jīng)人類母乳排泌，所以，除非能夠證明其潛在益處大于對(duì)嬰兒的潛在的危險(xiǎn)性，否則賽斯美不宜用于哺乳期婦女。

【賽斯美臨床試驗(yàn)】
單獨(dú)應(yīng)用

在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的臨床研究（HS-25-III-01）及一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬的臨床研究（HS-25-III-03）中，分別有248和122例，共370例高膽固醇血癥患者接受了每天20mg的賽斯美治療，為期12周。結(jié)果表明，試驗(yàn)組較對(duì)照組的LDL-C、TC、ApoB、non-HDL-C水平有明顯的降低（見(jiàn)表4）。
HS-25-III-01：結(jié)束12周治療后，海博麥布組203例進(jìn)入長(zhǎng)評(píng)期繼續(xù)接受20mg賽斯美治療40周，安慰劑組99例改用20mg海博麥布治療40周。在后續(xù)40周治療期間，原安慰劑組患者LDL-C顯著降低并維持小幅持續(xù)降低水平，第52周較基線變化率達(dá)-16％，連續(xù)服用賽斯美52周的患者LDL-C也持續(xù)小幅降低，并維持較穩(wěn)定水平，第52周較基線變化率達(dá)-16.5％。

HS-25-III-03：結(jié)束12周治療后，海博麥布組92例進(jìn)入長(zhǎng)評(píng)期繼續(xù)接受20mg賽斯美治療40周，安慰劑組44例改用20mg賽斯美治療40周。在后續(xù)40周治療期間，原安慰劑組患者LDL-C顯著降低井維持小幅持續(xù)降低水平，第52周較基線變化率達(dá)-18％，連續(xù)服用20mg賽斯美52周的患者LDL-C也持續(xù)小幅降低，并維持較穩(wěn)定水平，第52周較基線變化率達(dá)-21.2％。

賽斯美與阿托伐他汀聯(lián)合用藥

在應(yīng)用他汀類藥物治療過(guò)程中加入賽斯美

在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、為期12周的臨床研究（HS-25-m-02）中，共有253例合井動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病及等危癥的高膽固醇血癥患者，這些患者在接受至少6周阿托伐他汀10mg藥物治療后尚未達(dá)標(biāo)，進(jìn)而在其進(jìn)行的他汀治療基礎(chǔ)上隨機(jī)加服賽斯美20mg或阿托伐他汀10mg，此研究表明，在應(yīng)用他汀類藥物治療過(guò)程中加入賽斯美的方案可明顯降低LDL-C、TC、ApoB、non-HDL-C血漿濃度（見(jiàn)表5）。
治療初期賽斯美即與阿托伐他汀聯(lián)合用藥

在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬的臨床研究（HS-25-III-03）中，共有363例高膽固醇血癥患者，接受了每天20mg的賽斯美單獨(dú)治療，或10mg、20mg賽斯美聯(lián)合阿托伐他汀治療，為期12周。結(jié)果表明，賽斯美聯(lián)合阿托伐他汀鈣能有效降低LDL-C、TC、ApoB、non-HDL-C的水平（見(jiàn)表6）。
結(jié)束12周治療后，試驗(yàn)組162例進(jìn)入長(zhǎng)評(píng)期繼續(xù)接受10mg或20mg賽斯美聯(lián)合阿托伐他汀治療40周，患者LDL-C持續(xù)小幅降低，并維持較穩(wěn)定水平，第52周較基線變化率分別為-39.3％和-41.9％.
【賽斯美毒理研究】
遺/傳毒性：海博麥`布Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)以及小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)^結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：大鼠或兔經(jīng)口給予海博麥布500mg／kg／天（按體表面積換算，分別約為人每天20mg劑量的240倍或500倍），進(jìn)行生育力、胚胎—胎仔以及加強(qiáng)的圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)，未見(jiàn)對(duì)生育力、胚胎—胎仔或子代的影響。
致癌性：大鼠經(jīng)口給予海博麥布500mg／kg／天（按體表面積換算，約為人每天20mg劑量的240倍），雌性給藥94周，維性給藥99周，可見(jiàn)雄性大鼠腸系膜淋巴結(jié)血管瘤／血管肉瘤發(fā)病率增加，與人相關(guān)性不明確。RasH2小鼠經(jīng)口給予海博麥布1500mg／kg／天（按體表面積換算，約為人每天20mg劑量的366倍），連續(xù)給藥6個(gè)月，未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。

【賽斯美藥理作用】
海/博麥布可抑制`甾醇載體Niemann-PickC1-likel（NPC1L1）依賴的膽固醇吸收，從而減少小腸中膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)，降低血^膽固醇水平，降低肝臟膽固醇貯量。
【賽斯美藥代動(dòng)力學(xué)】
吸/收
口服后，海博`麥布被迅速吸收，并廣泛結(jié)合成具藥理活性的酚化葡萄糖醛酸（海博麥布-部^萄糖醛酸結(jié)合物）。海博麥布-葡萄糖醛酸結(jié)合物在服藥后約1.5小時(shí)達(dá)到平均血漿峰濃度（Cmax），而海博麥布則在服藥后2～5小時(shí)出現(xiàn)平均血漿峰濃度。因?yàn)楹２�麥布不溶于注射用水性介質(zhì)中，故無(wú)法測(cè)得其絕對(duì)生物利用度。
海博麥布片同食物一起服用并不影響其口服生物利用度，賽斯美可以與食物一起或分開(kāi)服用。

分布
海博麥布及與海博麥布-葡萄糖醛酸結(jié)合物與血漿蛋白結(jié)合率分別約為96.9％及94.5％。

代謝
海博麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合（II相反應(yīng)），并隨后由膽汁及腎臟排出。海博麥布和海博麥布-葡萄糖醛酸結(jié)合物是血漿中的主要循環(huán)產(chǎn)物，海博麥布-葡萄糖醛酸結(jié)合物約占血漿中總藥物濃度的86～95％。海博麥布血藥濃度-時(shí)間曲線多為雙峰相或三峰，提示有明顯的腸肝循環(huán)，海博麥布和海博麥布-葡萄糖醛酸結(jié)合物的平均消除半衰期分別為15小時(shí)和14小時(shí)，健康受試者每日1次連續(xù)服藥7日后可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。
排泄
男性健康受試者口服14C-海博麥布（20mg）后，海博麥布和海博麥布-葡萄糖醛酸結(jié)合物約占血漿總放射性的93％。在給藥后8天的收集期內(nèi)，從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的77％和16％。24小時(shí)后，血漿中檢測(cè)不到放射性。
特殊人群

肝功能不全
賽斯美未在肝功能不全患者中進(jìn)行臨床研究。

腎功能不全
賽斯美未在腎功能不全患者中進(jìn)行臨床研究。

性別
健康女性受試者總海博麥布的血漿暴露水平較男性略高（升高值＜30％），男性和女性患者用藥安全性無(wú)明顯差異，故不需要根據(jù)性別調(diào)整劑量。
種族
尚無(wú)相關(guān)研究信息。