百濟(jì)新特藥房提供奧雷巴替尼片(耐立克（僅限援助使用）)說(shuō)明書，讓您了解奧雷巴替尼片(耐立克（僅限援助使用）)副作用、奧雷巴替尼片(耐立克（僅限援助使用）)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，奧雷巴替尼片(耐立克（僅限援助使用）)說(shuō)明書如下:

【耐立克（僅限援助使用）藥品名稱】
通用名稱：奧雷巴替尼片
商品名稱：耐立克
英文名稱：OverembatinibTablets
漢諾拼音：AoleibatiniPian

【耐立克（僅限援助使用）成份】
耐立克（僅限援助使用）主愛(ài)成份為奧雷巴替尼。
化學(xué)名稱：3-[1(H-吡啶并[3.4-b]吡啶-5-基)乙烘基]4-甲基-N-{4-[4-甲基哌嗪一1-基)甲
基]-3-（三氟甲基）苯基}笨甲酰胺

【耐立克（僅限援助使用）性狀】
白色或類白色圓形片。

【耐立克（僅限援助使用）適應(yīng)癥】
耐立克（僅限援助使用）用于任何酪氨酸激酶抑制劑耐藥，并采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法診斷為伴有T3151突變的慢性髓細(xì)胞白血病慢性期或加速期的成年患者。
分別基于--項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的緩解率(慢性期基于主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率、加速期基于完全血
液學(xué)緩解率)結(jié)果附條件批準(zhǔn)。耐立克（僅限援助使用）的完全批準(zhǔn)將取決于正在開(kāi)展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果。

【耐立克（僅限援助使用）規(guī)格】
10mg

【耐立克（僅限援助使用）用法用量】
應(yīng)當(dāng)由具有白血病診斷和治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)治療。
在使用耐立克（僅限援助使用）治療慢性期或加速期慢性髓細(xì)胞白血病(CML)患者之前，必須確定患者具有
T3151突變。應(yīng)采用驗(yàn)證過(guò)的檢測(cè)方法確定患者的T315I突變狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)院或?qū)嶒?yàn)室的T315I突變檢測(cè)結(jié)果判斷為攜帶T315I1突變的患者能接受耐立克（僅限援助使用）治療，并且應(yīng)在廣州順健生物醫(yī)藥科技有限公司驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)室對(duì)患者的T315I突變狀態(tài)進(jìn)行再次檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果證實(shí)患者確伴有T315I突變可繼續(xù)用藥。
推薦劑量
推薦劑量為40mg，每?jī)扇找淮?隔日一次)，口服，隨餐服用，持續(xù)至疾病進(jìn)展或患者不再耐受該治療。
可以在一日當(dāng)中的任何時(shí)間服用，但建議大致固定在同-一個(gè)時(shí)間。如果漏服耐立克（僅限援助使用）一次，則應(yīng)在4小時(shí)內(nèi)補(bǔ)服耐立克（僅限援助使用），如超過(guò)4小時(shí)，則不再補(bǔ)服。如給藥后出現(xiàn)嘔吐，不應(yīng)補(bǔ)服耐立克（僅限援助使用）。片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。對(duì)3個(gè)月內(nèi)沒(méi)有獲得完全血液學(xué)緩解的慢性期患者或6個(gè)月內(nèi)沒(méi)有觀察到血液學(xué)緩解的加速期患者，由處方醫(yī)生決定是否繼續(xù)使用耐立克（僅限援助使用）。耐立克（僅限援助使用）尚缺少足夠的持續(xù)治療超過(guò)2年的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)。
尚未完全確定奧雷巴替尼是否具有光毒性，建議服用耐立克（僅限援助使用）期間應(yīng)盡量避免直接暴露在陽(yáng)光下或采取相應(yīng)的防曬措施。由于職業(yè)原因可能造成長(zhǎng)時(shí)間大量陽(yáng)光直接照射的患者，或?qū)﹃?yáng)光有固有敏感性的患者應(yīng)慎用耐立克（僅限援助使用）(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
丕良反應(yīng)發(fā)生時(shí)的劑量調(diào)整
●對(duì)血液學(xué)毒性的劑量調(diào)整:
在臨床試驗(yàn)中，血液學(xué)毒性可以通過(guò)下列手段來(lái)處理:中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。
必要時(shí)給予血小板和紅細(xì)胞輸注。發(fā)生血液學(xué)毒性時(shí)按表1進(jìn)行劑量調(diào)整。
●合用中/強(qiáng)效CYP3A4抑制劑:
奧雷巴替尼與中/強(qiáng)效CYP3A4抑制劑合用可能增加奧雷巴替尼的血漿濃度。應(yīng)避免合用中1
強(qiáng)效CYP3A4抑制劑，比如:CYP3A4強(qiáng)抑制劑(伊曲康唑)、CYP3A4中等抑制劑(維拉帕米、
氟康唑和紅霉素)。建議選擇無(wú)CYP3A4抑制潛能或有CYP3A4微弱抑制潛能的藥物作為替代的合用藥物(參見(jiàn)[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。
●合用中/強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑:
奧雷巴替尼與中1強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑合用可能降低奧雷巴替尼的血漿濃度。建議選擇無(wú)或僅有最低程度CYP3A4誘導(dǎo)可能性的藥物作為替代的合用藥物(參見(jiàn)[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。
特殊人群用藥
肝功能不全
目前尚無(wú)肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)中納入了部分輕度肝功能不全者并接受耐立克（僅限援助使用）治療。輕度肝功能不全患者不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。中度肝功能不全患者必須在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用耐立克（僅限援助使用）并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，重度肝功能不全患者禁用(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
腎功能不全
目前尚無(wú)腎功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)中納入了部分輕度腎功能不全者并接受耐立克（僅限援助使用）治療。奧雷巴替尼及其代謝產(chǎn)物基本不通過(guò)腎臟清除。輕度腎功能不全患者不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。中、重度腎功能不全患者必須在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用耐立克（僅限援助使用）并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能(參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
老年患者
老年患者無(wú)需因?yàn)槟挲g因素進(jìn)行劑量調(diào)整(參見(jiàn)[老年用藥])。尚未開(kāi)展老年患者藥代動(dòng)力
學(xué)研究。
兒童患者
尚無(wú)耐立克（僅限援助使用）用于18歲以下患者的臨床研究資料。

【耐立克（僅限援助使用）不良反應(yīng)】
以下不良反應(yīng)的詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)參見(jiàn)說(shuō)明書[注意事項(xiàng)]。
●血管阻塞
血細(xì)胞減少
肝功能異常
高血壓
心律失常
體液潴留
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一項(xiàng)藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一項(xiàng)藥物的臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較，并且可能并不反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
安全性特性總結(jié)
奧雷巴替尼的安全性總結(jié)來(lái)自八項(xiàng)單藥研究的臨床試驗(yàn)，共319例受試者接受了至少一次奧雷巴替尼的給藥，中位給藥時(shí)間為10.6月(范圍:0.03-38.9月)，其中192例患者接受耐立克（僅限援助使用）每?jī)扇找淮危�每�?0mg治療，中位給藥時(shí)間為10.2月(范圍:0.2-19.6月)。在319例接受過(guò)耐立克（僅限援助使用）的受試者中，常見(jiàn)的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥10％，MedDRA23.0)為血小板計(jì)數(shù)降低、皮膚色素沉著、貧血、高甘油三酯血癥、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、蛋白尿、低鈣血癥、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血膽紅素升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、低鈉血癥、發(fā)熱、肌痛、高血糖癥、低鉀血癥、皮疹、肢體疼痛及竇性心動(dòng)過(guò)速。其中3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為60.5％，常見(jiàn)(發(fā)生率≥3％)為血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血、高甘油三酯血癥、高血壓及發(fā)熱。
嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為19.4％，常見(jiàn)(21％)為血小板計(jì)數(shù)降低(8.5％)、貧血(3.1％)及感
染性肺炎(1.6％)。22.9％的受試者出現(xiàn)導(dǎo)致劑量降低的不良反應(yīng)，常見(jiàn)(>1％)為血小板計(jì)數(shù)降低(14.7％)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(3.4％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(2.2％)、貧血(1.6％)及血肌酸
磷酸激酶升高(1.3％)。38.6％的受試者因不良反應(yīng)暫停給藥,常見(jiàn)(21％)為血小板計(jì)數(shù)降低(26.3％)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(6.3％)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(5.6％)、貧血(3.1％)、血肌酸磷酸激酶升高(1.9％)、高甘油三酯血癥(1.9％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1.3％)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1.3％)。有8.5％受試者因不良反應(yīng)永久終止耐立克（僅限援助使用）治療，常見(jiàn)(≥1％)為血小板計(jì)數(shù)降低(6.0％)。
奧雷巴替尼在慢性髓細(xì)胞白血病(CML)人群中給推薦劑量40mg的臨床研究中的不良反應(yīng)
支持奧雷巴替尼(HQP1351)在慢性髓細(xì)胞白血病(CML)人群中的安全性數(shù)據(jù)還來(lái)自于--項(xiàng)
臨床I期(SJ-0002)和兩項(xiàng)關(guān)鍵性臨床II期(HQP1351CC201和HQP1351CC202)的CML研究,
共94例受試者按照40mg(推薦劑量)每?jī)扇战o藥一次方案接受治療，接受奧雷巴替尼的治療時(shí)間中位數(shù)為14.8個(gè)月(范圍:1.2-19.6個(gè)月)
治療期間常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率≥10％)包括血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血、肝酶升高、血膽紅素升高、皮膚色素沉著、高甘油三酯血癥、蛋白尿、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等。發(fā)生率≥10％的3級(jí)及以上不良反應(yīng)全部在血液系統(tǒng)，包括血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和貧血。有7例受試者(7.4％)因不良事件而終止治療，沒(méi)有導(dǎo)致死亡的不良事件。常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率≥10％)和其級(jí)別3級(jí)及以上不良反應(yīng)參見(jiàn)表3。
。明兒的物陽(yáng)大的小民爭(zhēng)仟

【耐立克（僅限援助使用）禁忌】
對(duì)耐立克（僅限援助使用）活性成份或任何輔料過(guò)敏者禁用。

【耐立克（僅限援助使用）注意事項(xiàng)】
血管阻塞
同類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)和上市后觀察中報(bào)道過(guò)與治療相關(guān)的動(dòng)靜脈血管阻塞性事件，包括致死
心肌梗死和卒中等。在接受耐立克（僅限援助使用）的319例受試者中出現(xiàn)了5例嚴(yán)重動(dòng)脈阻塞事件，包括2例急性,肌梗死(0.6％)(發(fā)生時(shí)間分別為用藥后第72天及第91天，2例均緩解)及3例大腦梗死/腔|性腦梗死(0.9％)(發(fā)生時(shí)間分別為用藥后第33天、第204天及第36天，2例好轉(zhuǎn)，1例終止治療)，2例受試者出現(xiàn)嚴(yán)重視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞或視網(wǎng)膜靜脈閉塞事件(0.6％)(發(fā)生時(shí)間分別為用藥第72天及第91天，2例均緩解)。
基于目前研究中出現(xiàn)的病例，受試者均有血管病變,如動(dòng)脈內(nèi)皮多發(fā)性斑塊、動(dòng)脈狹窄、動(dòng)脈硬化或有基礎(chǔ)代謝性疾病史，如高血壓、糖尿病。受試者的血管病變、基礎(chǔ)代謝性疾病和CML固有的高血凝狀態(tài)(血栓或栓塞)均是發(fā)生血管阻塞不可否定的風(fēng)險(xiǎn)因素。應(yīng)關(guān)注監(jiān)測(cè)以上風(fēng)險(xiǎn)困素，如果出現(xiàn)血管阻塞的臨床癥狀或體征，需暫停耐立克（僅限援助使用）治療，密切監(jiān)測(cè)患者并予以適當(dāng)治療，待相關(guān)不良反應(yīng)緩解至用藥條件后再恢復(fù)用藥(參見(jiàn)[用法用量])。
血細(xì)胞減少
臨床試驗(yàn)中接受了至少一-次耐立克（僅限援助使用）治療的319例受試者中，血細(xì)胞減少十分常見(jiàn)，表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)降低、貧血和白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞降低，并且常有3級(jí)或4級(jí)事件報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。至首次發(fā)生血細(xì)胞減少(任何級(jí)別)的中位時(shí)間為35.0天(范圍:1-866天)，血細(xì)胞減少(任何級(jí)別:的中位持續(xù)時(shí)間為43.0天(范圍:1-785天)。部分受試者(23％)因?yàn)檠�小板�?jì)數(shù)降低(26.3％)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(6.3％).白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(5.6％)、貧血(3.1％)暫停治療:亦有受試者(>3％;因血小板計(jì)數(shù)降低(14.7％)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(3.4％)降低本晶劑量:6.0％的受試者因血小.板減少終止治療。可見(jiàn)在報(bào)告血細(xì)胞減少的受試者中，絕大多數(shù)經(jīng)過(guò)輔助治療、暫停用藥或減量后痊愈/緩解。
在用藥期間建議密切監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并密切關(guān)注因?yàn)檠��?xì)胞減少引發(fā)的其他治療風(fēng)險(xiǎn)，例如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少增加感染風(fēng)險(xiǎn)，血小板計(jì)數(shù)減少增加出血風(fēng)險(xiǎn)等。如發(fā)生血細(xì)胞減少，應(yīng)根據(jù)臨床需求給予相應(yīng)的支持治療:必要時(shí)暫停用藥，待相關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至用藥條件后再恢復(fù)用藥(參見(jiàn)[用法用量])。
肝功能異常
同類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)和1或上市后觀察中報(bào)道過(guò)包括肝衰竭在內(nèi)的嚴(yán)重甚至致死性肝臟毒性事件。在耐立克（僅限援助使用）已有臨床試驗(yàn)中尚未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重肝毒性事件，但肝功能檢測(cè)指標(biāo)異常十分常見(jiàn)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高、血膽紅素升高及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GGT)升高。這些異常多為1-2級(jí)，3級(jí)異常的情況為γ-GGT升高與AST升高各5例(1.6％)及ALT升高與血膽紅素升高各4例(1.3％)。至首次發(fā)生肝功能異常(任何級(jí)別)的中位時(shí)間為43.0天(范圍:1-1084天)，肝功能異常(任何級(jí)別)的中位持續(xù)時(shí)間為26.0天(范圍:1-547天)。這些受試者中共2例(1例急性膽囊炎導(dǎo)致，與研究藥物可能無(wú)關(guān):1例入組基線存在異常，治療中持續(xù)存在但未加重，研究者評(píng)估與研究藥物可能無(wú)關(guān))發(fā)生與藥物相關(guān)的ALT/AST升高至>3倍正常上限，同時(shí)合并膽紅素升高≥2倍正常上限的不良事件。沒(méi)有受試者因?yàn)樗幬镆�起的肝功能異常而退出研究�?br/>肝功能異常
同類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)和/或上市后觀察中報(bào)道過(guò)包括肝衰竭在內(nèi)的嚴(yán)重甚至致死性肝臟毒性事件。在耐立克（僅限援助使用）已有臨床試驗(yàn)中尚未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重肝毒性事件，但肝功能檢測(cè)指標(biāo)異常十分常見(jiàn)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高、血膽紅素升高及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ_GGT)升高。這些異常多為1-2級(jí)，3級(jí)異常的情況為￥GGT升高與AST升高各5例(1.6％)及ALT升高與血膽紅素升高各4例(1.3％)。至首次發(fā)生肝功能異常(任何級(jí)別)的中位時(shí)間為43.0天(范圍:1-1084天)，肝功能異常(任何級(jí)別)的中位持續(xù)時(shí)間為26.0天(范圍:1-547天)。這些受試者中共2例(1例急性膽囊炎導(dǎo)致，與研究藥物可能無(wú)關(guān);1例入組基線存在異常，治療中持續(xù)存在但未加重，研究者評(píng)估與研究藥物可能無(wú)關(guān))發(fā)生與藥物相關(guān)的ALT/]AST升高至23倍正常上限，同時(shí)合并膽紅素升高>≥2倍正常上限的不良事件。沒(méi)有受試者因?yàn)樗幬镆�起的肝功能異常而退出研究�?br/>考慮到耐立克（僅限援助使用）臨床試驗(yàn)中的暴露人數(shù)和暴露時(shí)長(zhǎng)均十分有限，謹(jǐn)慎起見(jiàn)，在服用耐立克（僅限援助使用）前，如果患者γ-GGT、ALT或AST>正常上限2.5倍，建議暫緩用藥，待相關(guān)指標(biāo)降至正常值時(shí)再進(jìn)行首次藥物服用。在用藥過(guò)程中應(yīng)至少每四周檢測(cè)-次肝功能相關(guān)指標(biāo)，如果出現(xiàn)>3級(jí)肝功能指標(biāo)異常，需暫停用藥，進(jìn)行對(duì)癥治療，增加肝功能指標(biāo)檢查頻率，直至不良反應(yīng)緩解至sI級(jí)或用藥前水平(參見(jiàn)[用法用量])。
高血壓
同類產(chǎn)品可能引起高血壓危象等嚴(yán)重高血壓不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)中接受耐立克（僅限援助使用）治療的受試者中高血壓的發(fā)生率為8.2％，≥3級(jí)高血壓發(fā)生率為3.8％，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告。至首次發(fā)生高血壓(任何級(jí)別)的中位時(shí)間為113.0天(范圍:1-587天)，高血壓(任何級(jí)別)的中位持續(xù)時(shí)間為103.0天(范圍:1-746天)。
謹(jǐn)慎起見(jiàn)，在接受耐立克（僅限援助使用）治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血壓，對(duì)出現(xiàn)高血壓癥狀(如頭痛、頭脹或眩暈)的患者進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，及時(shí)治療，并增加血壓監(jiān)測(cè)頻率。若發(fā)生3級(jí)或4級(jí)高血壓，需暫停耐立克（僅限援助使用）治療直至恢復(fù)(參見(jiàn)[用法用量])。
心律失常
同類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)和上市后觀察中均報(bào)道過(guò)房顫、房撲及室性心動(dòng)過(guò)速。在接受耐立克（僅限援助使用）的319例受試者中，有4例受試者發(fā)生房顫的不良反應(yīng)(1.3％)，其中3例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，3例導(dǎo)致暫時(shí)停藥。至首次發(fā)生房顫的中位時(shí)間為251.5天(范圍:83-504天)，房顫的中位持續(xù)時(shí)間為11.0天(范圍:8-143天)。截至分析時(shí)，所有報(bào)告房頗的受試者均痊愈。存在心臟風(fēng)險(xiǎn)因素、患有高血壓和急性感染的患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。在接受耐立克（僅限援助使用）治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者是否發(fā)生心律失常，對(duì)出現(xiàn)心律失常癥狀(如心悸、頭暈、
昏厥、胸部不適或新發(fā)呼吸困難)的患者進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，根據(jù)指征要求患者接受心電圖(ECG)檢查。出現(xiàn)心律失常時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療(參見(jiàn)[用法用量])。
體液潴留
在所有接受過(guò)至少一次奧雷巴替尼的319例受試者中，有12例心包積液(3.8％)，其中一例
為嚴(yán)重不良事件(0.3％)。至首次發(fā)生心包積液(任何級(jí)別)的中位時(shí)間為431.0天(范圍:86-
879天)，心包積液(任何級(jí)別)的中位持續(xù)時(shí)間為87.5天(范圍:1-421天)。有8例受試者發(fā)
生外周水腫(2.5％)。至首次發(fā)生外周水腫的中位時(shí)間為50.5天(范圍:3-524天)，外周水腫的中位持續(xù)時(shí)間為8.5天(范圍:2-118天)。有2例受試者發(fā)生胸腔積液(0.6％)，無(wú)嚴(yán)重不良事件。建議用藥期間密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)體液潴留的癥狀體征并及時(shí)治療。若發(fā)生>3級(jí)體液潴留不良
反應(yīng)時(shí)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整措施(參見(jiàn)[用法用量])。
光毒性
耐立克（僅限援助使用）未開(kāi)展非臨床光毒性研究，但是在大鼠組織分布研究顯示可在皮膚、眼睛中檢測(cè)到且濃度與同期血液/血漿中相近，提示耐立克（僅限援助使用）具有潛在光毒性。在319例奧雷巴替尼受試者中,有182例(57％)發(fā)生輕度皮膚色素沉著，無(wú)皮膚和眼睛相關(guān)的嚴(yán)重不良事件報(bào)告。目前尚缺乏皮膚色素沉著與光照之間相關(guān)性的研究。謹(jǐn)慎起見(jiàn)，建議服用耐立克（僅限援助使用）期間盡量避免日曬或采取恰當(dāng)?shù)姆罆翊胧�，無(wú)法避免長(zhǎng)時(shí)間暴露于日曬或?qū)﹃?yáng)光敏感的患者慎用耐立克（僅限援助使用）(參見(jiàn)K用法用量])。

【耐立克（僅限援助使用）孕婦及哺乳期婦女用藥】
避孕
在使用耐立克（僅限援助使用）治療期間以及末次給藥后(4個(gè)月)內(nèi)有生育能力的女性應(yīng)采取有效的避孕措施。
有生育能力的男性在耐立克（僅限援助使用）治療期間以及末次給藥后(4個(gè)月)內(nèi)本人或性伴侶也應(yīng)該采取有效
的避孕措施。服用本藥物的男性患者的性伴倡也應(yīng)采取有效的避孕措施。
孕婦
尚無(wú)妊娠女性使用耐立克（僅限援助使用）的數(shù)據(jù)。根據(jù)非臨床研究，耐立克（僅限援助使用）具有生殖毒性(參見(jiàn)[藥理毒理])。
奧雷巴替尼對(duì)胎兒的毒性尚不明確。如果在使用耐立克（僅限援助使用）治療期間發(fā)生妊娠，必須對(duì)個(gè)體進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/獲益評(píng)估，并充分告知有關(guān)藥物對(duì)胎兒的潛在危害。除非經(jīng)醫(yī)生評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，否則妊娠期間不應(yīng)使用耐立克（僅限援助使用）。
哺乳
目前尚無(wú)耐立克（僅限援助使用）用于哺乳期女性的資料，尚無(wú)奧雷巴替尼或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌入人乳，或是否會(huì)對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒或乳汁生成造成影響的數(shù)據(jù)。母乳喂養(yǎng)可能會(huì)導(dǎo)致嬰兒因耐立克（僅限援助使用）產(chǎn)生嚴(yán)重不良，因此建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)，在接受耐立克（僅限援助使用）治療期間以及末次給藥后至少(7天)內(nèi)不進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。
生育力.
尚無(wú)耐立克（僅限援助使用）對(duì)人類生育力影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。非臨床相關(guān)數(shù)據(jù)參見(jiàn)[藥理毒理]。

【耐立克（僅限援助使用）兒童用藥】
尚未確定耐立克（僅限援助使用）在18歲以下患者中的安全性和有效性。

【耐立克（僅限援助使用）老年用藥】
耐立克（僅限援助使用）關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中，≥60歲的患者占15.6％。在整體患者人群和老年患者之間未觀察到安全性或有效性的總體差異。在老年患者中未觀察到具有臨床意義的與年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)差異。對(duì)老年患者無(wú)需因?yàn)槟挲g因素進(jìn)行劑量調(diào)整。由于老年患者用藥情況比較復(fù)雜，建議用藥過(guò)程中謹(jǐn)慎觀察導(dǎo)致不良反應(yīng)的高危因素。

【耐立克（僅限援助使用）藥物相互作用】
奧雷巴替尼與CYP3A4抑制劑合用
臨床藥物相互作用研究表明，與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑伊曲康唑合并用藥后，奧雷巴替尼的暴
露量與單藥相比，其Cmx和AUCaiar分別升高76％和159％。基于PBPK模型預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，奧雷巴替尼與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑聯(lián)用后AUC增加139％，與CYP3A4中效抑制劑聯(lián)用后AUC增加80％-139％，與CYP3A4弱效抑制劑聯(lián)用后AUC增加8％。因此，臨床實(shí)踐中奧雷巴替尼應(yīng)盡量避免與CYP3A4中效或強(qiáng)效抑制劑同時(shí)使用。
奧雷巴替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑合用
臨床藥物相互作用研究表明，與CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑利福平合并用藥后，奧雷巴替尼的暴露量與單藥相比，其Cmx和AUCinr分別降低61％和75％。基于PBPK模型預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，與CYP3A4中效或強(qiáng)效誘導(dǎo)劑聯(lián)用后,奧雷巴替尼AUC降低44％-71％。因此，在接受奧雷巴替尼治療的患者中，應(yīng)避:免聯(lián)用CYP3A4中效或強(qiáng)效誘導(dǎo)劑。
奧雷巴替尼與轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑合用
體外轉(zhuǎn)運(yùn)體研究表明，奧雷巴替尼是P-gp和BCRP的底物，不是OATP1B1、OATP1B3、
OAT1、OAT3、0CT2、MATE1和MATE2-K等攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，也不是BSEP的底物。與P-_gp
或BCRP抑制劑聯(lián)用可能會(huì)影響奧雷巴替尼吸收。
奧雷巴替尼與轉(zhuǎn)運(yùn)體底物合用
體外轉(zhuǎn)運(yùn)體研究表明，在臨床治療濃度下，奧雷巴替尼對(duì)OATPIB1、OATPIB3、OAT1、
OAT3、MATE1、MATE2-K、P-gp或BCRP無(wú)明顯抑制作用。
抑制胃酸藥物對(duì)奧雷巴替尼的影響
奧雷巴替尼呈現(xiàn)pH依賴的溶解特性，因此與抑制胃酸藥物聯(lián)用可能影響奧雷巴替尼暴露量。
在接受奧雷巴替尼治療的患者中，應(yīng)避免合用抑制胃酸藥物。

【耐立克（僅限援助使用）藥物過(guò)量】
目前對(duì)奧雷巴替尼過(guò)量(即超過(guò)40mg隔日一次的劑量)的經(jīng)驗(yàn)僅限于I期SJ-0002試驗(yàn)中的劑
量爬坡研究。其中有18例受試者接受了50mg隔日一次的起始劑量。安全性上血液學(xué)不良事件的發(fā)生率較40mg起始劑量組略高，白細(xì)胞1中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和貧血的發(fā)生率也相似。奧雷巴替尼的劑量爬坡最高達(dá)到60mg隔日一次，在3例患者中，除了一例4級(jí)血小板降低的劑量限制性毒性外，未見(jiàn)其他的意外不良反應(yīng)的報(bào)告。
由于奧雷巴替尼可能會(huì)發(fā)生血液學(xué)毒性(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])，攝入超過(guò)推薦劑量藥物的患者
應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)其血象，醫(yī)師可根據(jù)臨床情況調(diào)整監(jiān)測(cè)頻率，并按需要給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?br/>
【耐立克（僅限援助使用）臨床試驗(yàn)】
慢性髓細(xì)胞自血病一慢性期
HQP1351CC201研究
在一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、單臂設(shè)計(jì)的II期臨床試驗(yàn)中，對(duì)奧雷巴替尼治療任何靶向BCR-ABL1
的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療后出現(xiàn)T3I5I突變的慢性髓細(xì)胞白血病慢性期(CML-CP)患者
的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。主要療效終點(diǎn)為主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCyR)，定義為:骨髓費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)細(xì)胞S35％;若入組時(shí)PhXxX細(xì)胞水平在1％-35％，則要求PhXxX細(xì)胞<1％，方計(jì)為MCyR。患者持續(xù)按40mg/次、每?jī)扇?.次的方案接受奧雷巴替尼口服治療，直至疾病進(jìn)展或治療失敗。疾病進(jìn)展的定義:死亡:疾病進(jìn)展為CML-AP或CML-BP:喪失已獲得的完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)(在沒(méi)有獲得細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)的情況下)，并在間隔至少4周后確認(rèn);喪失己獲得的MCyR、CCyR。治療失敗的定義:基線未達(dá)CHR，治療中亦未獲得CHR的患者。
共41例出現(xiàn)T315I突變的CML慢性期患者進(jìn)入研究并接受至少一次治療，中位年齡為47歲(范圍:22-70歲)，男性占51.2％，ECOG評(píng)分均為0-1分。患者自診斷至開(kāi)始奧雷巴替尼治療的中位時(shí)間為5.31年，所有患者之前均接受過(guò)至少1種TKI治療，中位TKI治療線數(shù)為2線(范圍:1-3線)。6例患者在進(jìn)入研究時(shí)為部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)狀態(tài)(骨髓PhXxX細(xì)胞<35％)。
截至2020年8月25日，奧雷巴替尼的平均治療時(shí)間為12.6個(gè)月，中位持續(xù)治療時(shí)間為13.0個(gè)月(范圍:3.1-16.3)，中位隨訪時(shí)間13.0個(gè)月(范圍:7.2-163)。末例CML-CP患者進(jìn)入研究至
少6個(gè)月或12個(gè)月的治療反應(yīng)率詳見(jiàn)表4。

【耐立克（僅限援助使用）藥理毒理】
藥理作用
奧雷巴替尼為小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制Ber-Abl酪氨酸激酶野生型及多種突變型(T315I、E255K、G250E、H396P、M351T、Q252H、.Y253F)的活性，ICso介于0.25nM-0.71nM。機(jī)制研究顯示，奧雷巴替尼可抑制Ber-Abl及下游蛋白STAT5和Crkl的磷酸化，阻斷下游通路活化，誘導(dǎo)Bcr-Abl陽(yáng)性、Bcr-AblT315I突變型細(xì)胞株的細(xì)胞周期阻滯和調(diào)亡。體外研究顯示，奧雷巴替尼可抑制攜帶Becr-Abl野生型及以上突變型的腫瘤細(xì)胞株的增殖，對(duì)T315I突變型的抑制作用較野生型Bcr-Abl弱。動(dòng)物移植瘤模型中，奧雷巴替尼可有效抑制Bcr-Abl野生型及T315I突變型的慢性髓細(xì)胞白血病腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)原位移植瘤模型動(dòng)物的生存期。
毒理研究
遺傳毒性:
奧雷巴替尼Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:
大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中,雌雄大鼠每天-次經(jīng)口給予奧雷巴替尼0.25.0.75和1.5mg/kg，雄鼠自交配前4周開(kāi)始給藥，雌鼠自交配前2周至妊娠第6天(GD6)給藥。給藥劑量為1.5mg/kg(藥物暴露量AUC為9.89h*ng/mL時(shí)，雄鼠、雌鼠暴露量約為人推薦劑量40mg/天的0.68倍、0.62倍;以體表面積計(jì)，約為人推薦劑量40mg/天的0.36倍)時(shí)，可見(jiàn)雄鼠精囊腺帶凝固腺重量降低，精子無(wú)尾畸形率、總畸形率升高以及胸腺皮質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少，前列腺被膜下水腫和炎細(xì)胞浸潤(rùn)以及亞急性炎癥，附舉和精囊腺被膜下水腫，睪丸生精小管上皮細(xì)胞變性和1或生精小管萎縮:可見(jiàn)雌雄鼠同籠天數(shù)增多，雌鼠妊娠期體重增長(zhǎng)緩慢、食量降低，著床數(shù)、活胎數(shù)減少，吸收胎數(shù)1率、著床前丟失率、著床后丟失率升高，活胎率、子宮連胎重降低。給藥劑量為0.75mg/kg(以AUC計(jì)，雄鼠、雌鼠暴露量約為人推薦劑量40mg/天的0.27倍、0.16倍;以體表面積計(jì)，約為人推薦劑量40mg/天的0.18倍)時(shí)，可見(jiàn)雄鼠睪丸生精小管上皮細(xì)胞變性和/或生精小管萎縮，雌鼠妊娠期體重增長(zhǎng)緩慢;未見(jiàn)對(duì)早期胚胎發(fā)育產(chǎn)生不良影響。給藥劑量為0.25mg/kg(以AUC計(jì)，雄鼠、雌鼠暴露量約為人推薦劑量40mg/天的0.03倍、0.01倍;以體表面積計(jì)，約為人推薦劑量40mg/天的0.06倍)時(shí)，未見(jiàn)對(duì)雌雄大鼠生育力及早期胚胎發(fā)育產(chǎn)生不良影響。
大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于GD6-GD15每天一次經(jīng)口給予奧雷巴替尼0.5、1和2mg/kg，GD20剖檢。給藥劑量2mg/kg(在妊娠大鼠AUC為312ng*hr/mL，約為人推薦劑量40mg/天的1.17倍;以體表面積計(jì)，約為人推薦劑量40mg/天的0.48倍)時(shí)，可見(jiàn)母體毒性及死亡，體重增長(zhǎng)緩慢，食量下降:可見(jiàn)活胎率降低，吸收胎數(shù)1率、早期吸收胎數(shù)/率、著床后丟失率、胎盤異常(胎盤變色)數(shù)/率升高，胎仔體重降低、身長(zhǎng)和尾長(zhǎng)減少，胎盤重增加，胎仔骶尾骨數(shù)減少，第1胸骨骨化率降低，頸椎椎弓骨化不全率、胸椎椎體骨化不全呈啞鈴狀率、盆帶骨骨化不全率、顱骨骨化不全率、骨骼變異胎仔率、胸骨融合率、骨骼異常胎仔率升高:未見(jiàn)胎仔外觀或內(nèi)臟畸形。給藥劑量Img/kg(以AUC計(jì)，約為人推薦劑量40mg/天的0.34倍:以體表面積計(jì)，約為人推薦劑量40mg/天的0.24倍)時(shí)，可見(jiàn)母體毒性，體重增長(zhǎng)緩慢，食量下降:可見(jiàn)胎盤重增加，胎仔顱骨骨化不全率、骨骼變異胎仔率升高;未見(jiàn)胎仔外觀或內(nèi)臟畸形。給藥劑量0.5mg/kg(以AUC計(jì)，約為人推薦劑量40mg/天的0.12倍:以體表面積計(jì)，約為人推薦劑量40mg/天的0.12倍)時(shí)，未見(jiàn)母體毒性:未見(jiàn)對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育產(chǎn)生不良影響。胎仔血漿中可檢測(cè)到一-定水平奧雷巴替尼。
致癌性:
尚未開(kāi)展奧雷巴替尼的致癌性研究。

【耐立克（僅限援助使用）藥代動(dòng)力學(xué)】
吸收
在健康受試者和慢性髓細(xì)胞白血病患者中評(píng)價(jià)了奧雷巴替尼的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
慢性髓細(xì)胞白血病患者單次或多次口服奧雷巴替尼后，血漿濃度中位達(dá)峰時(shí)間為4-8h。奧雷.巴替尼隔天給藥一次，血藥濃度在連續(xù)給藥的第7天即可達(dá)穩(wěn)態(tài)。在1mg-60mg劑量范圍內(nèi)，隔天給藥一一次，多次給藥后無(wú)明顯蓄積。在1mg-60mg劑量范圍內(nèi)，血漿暴露量增加與劑量增加基本成正比，呈現(xiàn)線性動(dòng)力學(xué)特征。
食物影響研究顯示，慢性髓細(xì)胞白血病患者單次口服30mg奧雷巴替尼，與空腹給藥相比，高脂餐后給藥的血漿峰濃度升高105.7％，AUCae增加69.7％。
分布
奧雷巴替尼在人的全血1血漿分配比為0.98-1.58，5提示奧雷巴替尼可分配進(jìn)入紅細(xì)胞。在0.15-7.5μM(80.4000n/ml)濃度范圍內(nèi)，奧雷巴替尼與人血漿蛋白結(jié)合率為≥99.93％。奧雷巴替尼在慢性髓細(xì)胞白血病患者口服給藥后的表觀分布容積為4580-23100L，提示其在人體分布廣泛。
代謝
體外代謝研究證實(shí)，奧雷巴替尼主要由CYP3A4和CYP2C9催化代謝。口服給藥后，奧雷巴替尼在人體體內(nèi)經(jīng)歷廣泛代謝。奧雷巴替尼在人體的主要代謝途徑為單氧化和脫甲基。
排泄
慢性髓細(xì)胞白血病患者口服40mg奧雷巴替尼后的血漿消除半衰期平均約為25小時(shí)。健康男性受試者單次口服[‘"C]奧雷巴替尼后，0-264小時(shí)內(nèi)的總放射性累積排泄率為95.7％。其中，尿液的平均總排泄量占給藥量的1.84％，糞便的平均總排泄量占給藥量的93.9％。原形藥在糞樣中的累積排泄率為給藥劑量的24％，在尿液的累積排泄量占給藥劑量的0.02％。奧雷巴替尼主要通過(guò)糞便排泄清除。
藥物相互作用
在健康受試者中與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑伊曲康唑合并用藥后，奧雷巴替尼的暴露量明顯提高，
與單藥相比，其Cmx和AUCoar分別升高76％和159％。
在健康受試者中與CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑利福平合并用藥后，奧雷巴替尼的暴露量下降明顯，與單藥相比，其C。x和AUCoimnt分別降低61％和75％。
體外研究顯示，奧雷巴替尼對(duì)CYP2C9和CYP2C19具有一定的抑制作用，IC50值分別為2.43
μM和4.71μuM，對(duì)CYPIA2、CYP3A4和CYP2D6無(wú)明顯抑制作用;在0.1-1.0μM濃度范圍內(nèi)，奧雷巴替尼對(duì)CYP3A4和CYP2B6酶活性具有誘導(dǎo)作用，對(duì)CYPIA2、CYP2B6、CYP3A4、CY-P2C8和CYP2C9酶mRNA表達(dá)均具有潛在誘導(dǎo)作用。
體外研究表明，奧雷巴替尼是P-gp和BCRP的底物，不是OATP1B1、OATPIB3、OATI、
OAT3、0CT2、MATE1和MATE2-K等攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，也不是BSEP的底物(參見(jiàn)[藥物相互作用])。
體外研究表明，奧雷巴替尼對(duì)0CT2無(wú)抑制作用，對(duì)OATPIB1、OATPIB3、OATI和OAT3的
抑制IC50值>10uM,對(duì)MATE1和MATE2-K的抑制ICS0值分別為0.725μM和1.79μM:奧雷巴替尼對(duì)BSEP活性無(wú)抑制作用，對(duì)P-gp和BCRP具有一定的抑制作用，IC50值分別為2.36μM和1.33
特殊人群
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，年齡、體重、性別以及疾病亞型CML-CP和CMLAP對(duì)奧雷巴替尼藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)具有臨床意義的影響。
肝功能不全
尚未在肝功能不全受試者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。奧雷巴替尼主要經(jīng)過(guò)肝臟代謝清除。因此，
肝功能不全患者服用耐立克（僅限援助使用）后的暴露量可能增加。肝功能不全患者服藥建議參見(jiàn)[用法用量]。
腎功能不全
尚未在腎功能不全受試者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。奧雷巴替尼及其代謝產(chǎn)物基本不通過(guò)腎臟清除。腎功能不全患者服藥建議參見(jiàn)[用法用量]。

【耐立克（僅限援助使用）貯藏】
遮光，密封，不超過(guò)25‘C保存。

【耐立克（僅限援助使用）包裝】
口服固體藥用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯兒童安全組合瓶蓋系統(tǒng)包裝。
60片/瓶。

【耐立克（僅限援助使用）有效期】
24個(gè)月。

【耐立克（僅限援助使用）執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBH14522021

【耐立克（僅限援助使用）批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20210048
國(guó)約性子H20210048

【耐立克（僅限援助使用）藥品上市許可持有人】
企業(yè)名稱:廣州順健生物醫(yī)藥科技有限公司
注冊(cè)地址:廣東省廣州市黃埔區(qū)攬?jiān)侣?號(hào)F棟515房
郵政編碼:510095
電話號(hào)碼:86-20-28068500
傳真號(hào)碼:86-20-28068525

【耐立克（僅限援助使用）生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:江蘇宣泰藥業(yè)有限公司
生產(chǎn)地址:南通市海門區(qū)濱江街道珠海路163號(hào)

【耐立克（僅限援助使用）醫(yī)學(xué)咨詢電話】
400-168-1351,周一至周五9:00-17:00(節(jié)假日除外)