安瑞昔(澤貝妥單抗注射液)

【安瑞昔適應(yīng)癥】
安瑞昔適用于CD20陽性彌漫大B細胞淋巴瘤，非特指性(DLBCL，NOS)成人患者，應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)聯(lián)合治療。
【安瑞昔用法用量】
用法和使用說明
在無菌條件下抽取所需劑量的澤貝妥單抗，置于無菌無致熱原的含0.9％生理鹽水的輸液袋中，稀釋到澤貝妥單抗的濃度為1mg/ml。輕柔的顛倒注射袋使溶液混合并避免產(chǎn)生泡沫。配制好的安瑞昔注射液在室溫下可穩(wěn)定保存12小時。如配制好的溶液不能立即應(yīng)用，在未受室溫影響的條件下，在冰箱中(2~8℃)可保存24小時。由于安瑞昔不含有抗微生物的防腐劑或抑菌劑，因此配制溶液保持無菌非常重要。靜脈使用前應(yīng)觀察注射液有無微粒或變色。
澤貝妥單抗稀釋后通過獨立的不與其他藥物混用的輸液管靜脈滴注，適用于不臥床患者的治療。
患者監(jiān)護
澤貝妥單抗的治療應(yīng)在具有完備復(fù)蘇設(shè)備的病區(qū)內(nèi)進行，并在有經(jīng)驗的腫瘤醫(yī)生或血液科醫(yī)師的直接監(jiān)督下進行。對出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護24小時。
每名患者均應(yīng)被嚴(yán)密監(jiān)護，監(jiān)測是否發(fā)生細胞因子釋放綜合征。對出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的患者，特別是有嚴(yán)重呼吸困難，支氣管痙攣和低氧血癥的患者應(yīng)立即停止滴注。還應(yīng)該評估患者是否出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征，例如可以進行適當(dāng)?shù)膶嶒炇覚z查。預(yù)先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤的患者必須進行胸部X線檢查。所有的癥狀消失和實驗室檢查恢復(fù)正常后才能繼續(xù)滴注，此時滴注速度不能超過原滴注速度的一半，如再次發(fā)生相同的嚴(yán)重不良反應(yīng),應(yīng)考慮停藥。
預(yù)防用藥
每次滴注澤貝妥單抗前應(yīng)預(yù)先使用解熱鎮(zhèn)痛藥〈例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明)。
還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素，尤其所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素。
推薦劑量
澤貝妥單抗不能單獨應(yīng)用，應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療聯(lián)合使用。推薦劑量為375mg/m‘2BSA(體表面積)，每個化療周期的第一天使用。標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療的組分應(yīng)在澤貝妥單抗應(yīng)用后使用。在DLBCL中，安瑞昔僅有至多治療6個治療周期的安全有效性數(shù)據(jù)。請同時參考CHOP方案中各化療藥物的使用說明書。
初次滴注
推薦起始滴注速度為50mg/h;最初60分鐘過后，如無輸液反應(yīng)，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h.
以后的滴注
澤貝妥單抗滴注的開始速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度40Omg/h.治療期間的劑量調(diào)整
不推薦澤貝妥單抗減量使用。澤貝妥單抗與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療合用時,標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療藥劑量可以減少。
特殊人群
肝功能不全
尚無安瑞昔用于肝功能不全患者的臨床研究資料。
腎功能不全
尚無安瑞昔用于腎功能不全患者的臨床研究資料。
老年人
老年患者無需進行劑量調(diào)整(參見老年用藥)。
兒童
尚無安瑞昔用于18歲以下患者的臨床研究資料。
【安瑞昔注意事項】
為了提高生物醫(yī)藥產(chǎn)品的可追溯性，應(yīng)在患者病歷中清楚記錄（或列出）所用藥品的商品名和批號。澤貝妥單抗可以引起輸液反應(yīng)，可能與細胞因子和/或其它化學(xué)介質(zhì)的釋放有關(guān)。在臨床上，可能無法區(qū)別嚴(yán)重的輸液反應(yīng)與過敏反應(yīng)或細胞因子釋放綜合征。
輸液相關(guān)反應(yīng)
在臨床研究中，安瑞昔曾出現(xiàn)≥3級的嚴(yán)重輸液反應(yīng)。輸液反應(yīng)通常出現(xiàn)在澤貝妥單杭輸注開始后的30分鐘-2個小時之內(nèi)，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血壓升高、寒熱不耐受、皮疹、體溫升高、心率升高等。在中止輸注以后，這些癥狀一般都是可以逆轉(zhuǎn)的。建議采用苯海拉明和對乙酰氨基酚對輸注癥狀進行治療。此外，還可以采用支氣管擴張劑或者靜注生理鹽水進行治療。在大部分病例中，當(dāng)癥狀完全緩解以后，可以減慢50％的速度重新開始輸注治療（例如從100mg/h降低到50mg/h)。大部分發(fā)生非致命性輸液反應(yīng)的患者都能完成整個療程的澤貝妥單抗治療。癥狀和體征完全緩解后，患者繼續(xù)接受治療很少再次出現(xiàn)嚴(yán)重輸液反應(yīng)。
外周血惡性淋巴細胞數(shù)目高(>25×10^9/L)或腫瘤負荷較高的患者，發(fā)生嚴(yán)重輸液反應(yīng)的風(fēng)險相對較高，應(yīng)特別謹慎處置、首次進行輸注時應(yīng)對患者進行密切觀察。該類患者首次輸注時應(yīng)考慮是否需減慢輸注速度，或者在第一個治療周期中將一次給藥劑量分為兩份，在兩天內(nèi)完成給藥。如果淋巴細胞數(shù)目仍然大于25×10^9/L，則在后續(xù)的治療周期中仍應(yīng)按此方式給藥。
超敏反應(yīng)/速發(fā)過敏性反應(yīng)
在臨床研究中，安瑞昔曾出現(xiàn)速發(fā)過敏性反應(yīng)和其他超敏反應(yīng)。應(yīng)準(zhǔn)備用于治療超敏反應(yīng)的藥物（如腎上腺索、抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇)以便發(fā)生澤貝妥單抗相關(guān)的超敏反應(yīng)時，可立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。
肺部事件
肺部事件包括組織缺氧、肺部浸潤和急性呼吸衰竭等，部分事件可能繼發(fā)于嚴(yán)重的支氣管痙攣和呼吸困難。癥狀可能隨著時間的推移而加重，可能臨床情況初期有所改善后發(fā)生惡化。因此，對于發(fā)生肺部事件或者其他嚴(yán)重輸液反應(yīng)的患者應(yīng)該密切監(jiān)視，直到其癥狀完全緩解為止。具有肺功能不全或者肺部腫瘤浸潤病史的患者預(yù)后不良的風(fēng)險較大，醫(yī)生在治療時應(yīng)更加謹慎。對于在輸液期間發(fā)生嚴(yán)重肺部事件的患者應(yīng)該立即停止輸注，并且進行積極的對癥治療。
血液系統(tǒng)不良反應(yīng)
雖然安瑞昔單藥治療時不具有骨髓抑制性，但是因在中性粒細胞計數(shù)<1.5×10^9/L和/或血小板計數(shù)<75×10^9/L的患者的臨床經(jīng)驗有限，考慮用于這類人群治療時應(yīng)該慎重。同類產(chǎn)品已被用于自體骨髓移植和其他可能骨髓功能下降的危險人群,未產(chǎn)生骨髓毒性。
安瑞昔聯(lián)合CHOP化療時，應(yīng)該根據(jù)醫(yī)療實踐的常規(guī)，定期進行全血細胞計數(shù)檢查。如果觀察到明顯的中性粒細胞減少，后續(xù)周期可給予相應(yīng)的生長因子[例如粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)]預(yù)防性使用。對于存在骨髓受累和脾腫大的患者，應(yīng)密切觀察血小板及出血情況。發(fā)生血小板減少后根據(jù)血小板計數(shù)以及是否發(fā)生出血決定是否輸注血小板;發(fā)生3級或4級血小板減少時應(yīng)考慮延遲給藥，不推薦安瑞昔減量，標(biāo)準(zhǔn)化療藥物劑量可者慮減量。對于出血風(fēng)險高的患者，后續(xù)治療周期可預(yù)防性應(yīng)用促血小板生長因子。對于發(fā)生貧血的患者，考慮輸血治療或使用促紅細胞生成素(EPO)類藥物進行治療。發(fā)生重度及以上貧血時應(yīng)考慮延遲給藥，減輕至輕度時可重新開始給予安瑞昔和標(biāo)準(zhǔn)化療。
腫瘤溶解綜合征
在臨床研究中，安瑞昔未發(fā)生腫瘤溶解綜合征。而腫瘤溶解綜合征是同靶點藥物已知的不良發(fā)應(yīng)。對于高�；颊�(例如:高腫瘤負荷或外周血惡性淋巴細胞數(shù)目高(>25X10^9/L)的患者，應(yīng)該考慮到腫瘤溶解綜合征的預(yù)防問題。采用澤貝妥單抗后，應(yīng)該對這些患者進行密切的和適當(dāng)?shù)膶嶒炇冶O(jiān)測。對于發(fā)生快速腫瘤溶解體征和癥狀的患者，應(yīng)該給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療。在部分病例中，對體征和癥狀進行治療并且完全緩解以后，在同時采用腫瘤溶解綜合征預(yù)防治療的情況下，可以繼續(xù)給予澤貝妥單抗治療。
應(yīng)該在復(fù)蘇設(shè)備齊全且即時可用的環(huán)境中，而且在經(jīng)驗豐富的腫瘤學(xué)/血液學(xué)醫(yī)生的密切監(jiān)視下對患者進行澤貝妥單抗輸注治療。
感染
安瑞昔治療期間可發(fā)生嚴(yán)重感染，包括致命性感染。在整個治療過程均可能發(fā)生感染,經(jīng)抗感染治療后,大部分可恢復(fù)。
澤貝妥單抗不得用于治療同時患有嚴(yán)重活動性感染的患者。
對于具有復(fù)發(fā)或慢性感染史或易發(fā)生嚴(yán)重感染的潛在疾病的患者使用安瑞昔治療時應(yīng)謹慎。發(fā)生嚴(yán)重感染時必須停止治療，并進行適當(dāng)?shù)目垢腥局委煛?br/>乙型肝炎病毒再激活
在安瑞昔所有臨床研究中，共出現(xiàn)8例乙型肝炎病毒再激活，其中1例嚴(yán)重程度≥3級，1例為嚴(yán)重.不良反應(yīng)(導(dǎo)致住院時間延長);其中6例轉(zhuǎn)歸為恢復(fù)，2例病情持續(xù)。同類藥物曾報告在某些情況下
導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎、肝衰竭和死亡。應(yīng)在開始澤貝妥單抗治療前對所有患者根據(jù)當(dāng)?shù)刂改线M行乙肝病毒(HBV)的篩查，至少應(yīng)包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗體(HBcAb)指標(biāo)，也可通過其他適當(dāng)?shù)臉?biāo)記物加以補充檢測。不應(yīng)對處于活動性乙肝的患者使用澤貝妥單抗進行治療。對于乙肝病毒血清學(xué)檢測陽性的患者，在開始接受治療前應(yīng)咨詢肝病�？漆t(yī)生的意見，同時應(yīng)對其開展監(jiān)測并遵循當(dāng)?shù)蒯t(yī)療標(biāo)準(zhǔn)進行處理，以預(yù)防乙肝病毒再激活的發(fā)生。當(dāng)出現(xiàn)HBV再激活時應(yīng)停止安瑞昔及伴隨藥物的治療，并及時處理。
心血管不良反應(yīng)
在臨床研究中，安瑞昔曾出現(xiàn)心臟毒性事件，如心力衰竭、心絞痛、心律失常等。因此，對于具有心臟病史的患者應(yīng)該進行密切的監(jiān)測。
安瑞昔治療曾發(fā)生心肌缺血和心律失常等不良反應(yīng)，如室性或室上性心動過速、室性或室上性期外收縮、心肌缺血、心電圖ST-T異常等，尚未發(fā)生過危及生命或?qū)е滤劳龅男呐K不良反應(yīng)。因此，使用安瑞昔期間發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的心律失常時應(yīng)停止輸注。對發(fā)生有臨床意義的心律失常、有心臟病史或心臟毒性化療藥物用藥史的患者應(yīng)密切監(jiān)測。
腸梗阻和腸穿孔
臨床試驗中接受安瑞昔治療的受試者中，5例患者發(fā)生腸梗阻和腸穿孔不良事件，其中2例與單抗和1或CHOP可能有關(guān)，3例與治療無關(guān);2例發(fā)生在治療結(jié)束后，3例發(fā)生在治療期間(第1周期、第3周期、第4周期)，其中1例在第4周期停用藥物，另2例繼續(xù)治療未受影響。5例患者中，4例痊愈，1例病情好轉(zhuǎn)。同類產(chǎn)品聯(lián)合化療治療的NHL患者可發(fā)生腹痛、腸梗阻和腸穿孔，腸穿孔平均發(fā)生時間為6天(范圍1~77天)，在一些病例導(dǎo)致死亡，腸穿孔風(fēng)險的常見危險因素為腹部淋巴瘤和同時進行化療、潑尼松等藥物治療.
患者使用安瑞昔治療期間如出現(xiàn)腹痛、腹膜刺激征或反復(fù)嘔吐等癥狀，特別是在治療早期出現(xiàn)，臨床上應(yīng)高度懷疑腸梗阻或腸穿孔，暫�；蛲Ｖ故褂冒踩鹞糁委煟�并進行腹部X線或CT檢查以明確診斷，盡快采取相應(yīng)的手術(shù)或保守治療等措施，以盡量減少治療延誤的可能。對于腹部淋巴瘤患者，特別是同時進行化療和糖皮質(zhì)激素治療時，治療期間應(yīng)密切觀察是否出現(xiàn)可能的腸梗阻和腸穿孔癥狀，盡早明確診斷，并給予合適的治療。
重度皮膚粘膜反應(yīng)
在臨床研究中，安瑞昔未發(fā)生重度皮膚粘膜反應(yīng)。而副腫瘤性天皰瘡、史蒂文斯-約翰遜綜合征、苔蘚樣皮炎、水泡大皰性皮炎和中毒性表皮壞死松解癥是同靶點藥物已知的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)。若出現(xiàn)疑似與澤貝妥單抗有關(guān)的此類事件發(fā)生，治療應(yīng)永久停止。
進行性多病灶腦白質(zhì)病
在臨床研究中，安瑞昔未發(fā)生進行性多病灶腦白質(zhì)病。但進行性多病灶腦白質(zhì)病是同靶點藥物已知的不良反應(yīng)。醫(yī)生在治療患者時，對報告有神經(jīng)學(xué)癥狀的患者鑒別診斷時應(yīng)考慮到進行性多病灶腦白質(zhì)病，視臨床需要咨詢神經(jīng)科醫(yī)生。出現(xiàn)進行性多病灶腦白質(zhì)病的患者，應(yīng)考慮停用澤貝妥單抗，合并使用的化療或者免疫抑制治療也應(yīng)停用或者減量.
第二惡性腫瘤
安瑞昔治療尚無急性髓系白血病(AML)和骨髓增生綜合征(MDS)等第二惡性腫瘤發(fā)生。同類產(chǎn)品，聯(lián)合化療治療NHL患者后可發(fā)生AML和MDS等第二惡性腫瘤，也有年齡≥60歲的DLBCL患者在利安昔單抗聯(lián)合CHOP化療后發(fā)生AML的報告。因此，安瑞昔聯(lián)合化療期間，應(yīng)注意第二惡性腫瘤的發(fā)生，特別是對于年齡≥60歲的患者，需密切觀察，出現(xiàn)可疑情況時應(yīng)及時診斷、盡早治療.
免疫接種
還沒有對采用澤貝妥單抗治療以后，免疫接種活病毒疫苗的安全性進行過研究。不建議使用活病毒疫苗進行接種。
使用安瑞昔治療的患者可以接受非活疫苗接種，但對非活疫苗的應(yīng)答率可能會下降�；颊咴谥委熐皩Χ喾N抗原(肺炎鏈球菌、甲型流感、腮腺炎、風(fēng)疹和水痘)產(chǎn)生的平均抗體滴度，在使用同類產(chǎn)品治療后至少能維持6個月.
對駕駛和操作機器能力的影響
未知澤貝妥單抗是否損害駕駛和操作機器的能力，盡管藥理學(xué)特性和迄今為止報告的不良反應(yīng)中沒有顯示上述的不良影響。為了避免輸液反應(yīng)預(yù)先給藥(抗組胺藥)，應(yīng)牢記這些輸液反應(yīng)的治療。輸液反應(yīng)后，狀態(tài)穩(wěn)定后患者方可駕駛或操作機器。
肝功能不全
安瑞昔在肝功能不全患者中的安全性和療效尚不明確。
腎功能不全
安瑞昔在腎功能不全患者中的安全性和療效尚不明確。
【安瑞昔禁忌】
已知對本藥的任何輔料和鼠蛋白過敏的患者禁用澤貝妥單抗。
【安瑞昔性狀】
無色至淡黃色,澄清至乳光液體。
【安瑞昔有效期】
24個月。
【安瑞昔批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字S20230028
【安瑞昔生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:海正生物制藥有限公司
生產(chǎn)地址:浙江省杭州市富陽區(qū)胥口鎮(zhèn)海正路8號
郵政編碼:311404
電話號碼:4006063939
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