耐立克（僅限援助使用）(奧雷巴替尼片)

【耐立克（僅限援助使用）適應癥】
耐立克（僅限援助使用）用于任何酪氨酸激酶抑制劑耐藥，并采用經充分驗證的檢測方法診斷為伴有T3151突變的慢性髓細胞白血病慢性期或加速期的成年患者。
分別基于--項單臂臨床試驗的緩解率(慢性期基于主要細胞遺傳學緩解率、加速期基于完全血
液學緩解率)結果附條件批準。耐立克（僅限援助使用）的完全批準將取決于正在開展中的確證性隨機對照臨床試驗結果。

【耐立克（僅限援助使用）用法用量】
應當由具有白血病診斷和治療經驗的醫(yī)師指導治療。
在使用耐立克（僅限援助使用）治療慢性期或加速期慢性髓細胞白血病(CML)患者之前，必須確定患者具有
T3151突變。應采用驗證過的檢測方法確定患者的T315I突變狀態(tài)。經醫(yī)院或實驗室的T315I突變檢測結果判斷為攜帶T315I1突變的患者能接受耐立克（僅限援助使用）治療，并且應在廣州順健生物醫(yī)藥科技有限公司驗證的實驗室對患者的T315I突變狀態(tài)進行再次檢測，檢測結果證實患者確伴有T315I突變可繼續(xù)用藥。
推薦劑量
推薦劑量為40mg，每兩日一次(隔日一次)，口服，隨餐服用，持續(xù)至疾病進展或患者不再耐受該治療。
可以在一日當中的任何時間服用，但建議大致固定在同-一個時間。如果漏服耐立克（僅限援助使用）一次，則應在4小時內補服耐立克（僅限援助使用），如超過4小時，則不再補服。如給藥后出現嘔吐，不應補服耐立克（僅限援助使用）。片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。對3個月內沒有獲得完全血液學緩解的慢性期患者或6個月內沒有觀察到血液學緩解的加速期患者，由處方醫(yī)生決定是否繼續(xù)使用耐立克（僅限援助使用）。耐立克（僅限援助使用）尚缺少足夠的持續(xù)治療超過2年的長期安全性數據。
尚未完全確定奧雷巴替尼是否具有光毒性，建議服用耐立克（僅限援助使用）期間應盡量避免直接暴露在陽光下或采取相應的防曬措施。由于職業(yè)原因可能造成長時間大量陽光直接照射的患者，或對陽光有固有敏感性的患者應慎用耐立克（僅限援助使用）(參見[注意事項])。
丕良反應發(fā)生時的劑量調整
●對血液學毒性的劑量調整:
在臨床試驗中，血液學毒性可以通過下列手段來處理:中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。
必要時給予血小板和紅細胞輸注。發(fā)生血液學毒性時按表1進行劑量調整。
●合用中/強效CYP3A4抑制劑:
奧雷巴替尼與中/強效CYP3A4抑制劑合用可能增加奧雷巴替尼的血漿濃度。應避免合用中1
強效CYP3A4抑制劑，比如:CYP3A4強抑制劑(伊曲康唑)、CYP3A4中等抑制劑(維拉帕米、
氟康唑和紅霉素)。建議選擇無CYP3A4抑制潛能或有CYP3A4微弱抑制潛能的藥物作為替代的合用藥物(參見[藥物相互作用]和[藥代動力學])。
●合用中/強效CYP3A4誘導劑:
奧雷巴替尼與中1強效CYP3A4誘導劑合用可能降低奧雷巴替尼的血漿濃度。建議選擇無或僅有最低程度CYP3A4誘導可能性的藥物作為替代的合用藥物(參見[藥物相互作用]和[藥代動力學])。
特殊人群用藥
肝功能不全
目前尚無肝功能不全患者的藥代動力學研究數據，臨床試驗中納入了部分輕度肝功能不全者并接受耐立克（僅限援助使用）治療。輕度肝功能不全患者不建議進行劑量調整。中度肝功能不全患者必須在醫(yī)師指導下慎用耐立克（僅限援助使用）并嚴密監(jiān)測肝功能，重度肝功能不全患者禁用(參見[藥代動力學])。
腎功能不全
目前尚無腎功能不全患者的藥代動力學研究數據，臨床試驗中納入了部分輕度腎功能不全者并接受耐立克（僅限援助使用）治療。奧雷巴替尼及其代謝產物基本不通過腎臟清除。輕度腎功能不全患者不建議進行劑量調整。中、重度腎功能不全患者必須在醫(yī)師指導下慎用耐立克（僅限援助使用）并嚴密監(jiān)測腎功能(參見[藥代動力學])。
老年患者
老年患者無需因為年齡因素進行劑量調整(參見[老年用藥])。尚未開展老年患者藥代動力
學研究。
兒童患者
尚無耐立克（僅限援助使用）用于18歲以下患者的臨床研究資料。

【耐立克（僅限援助使用）注意事項】
血管阻塞
同類產品的臨床試驗和上市后觀察中報道過與治療相關的動靜脈血管阻塞性事件，包括致死
心肌梗死和卒中等。在接受耐立克（僅限援助使用）的319例受試者中出現了5例嚴重動脈阻塞事件，包括2例急性,肌梗死(0.6％)(發(fā)生時間分別為用藥后第72天及第91天，2例均緩解)及3例大腦梗死/腔|性腦梗死(0.9％)(發(fā)生時間分別為用藥后第33天、第204天及第36天，2例好轉，1例終止治療)，2例受試者出現嚴重視網膜中央靜脈阻塞或視網膜靜脈閉塞事件(0.6％)(發(fā)生時間分別為用藥第72天及第91天，2例均緩解)。
基于目前研究中出現的病例，受試者均有血管病變,如動脈內皮多發(fā)性斑塊、動脈狹窄、動脈硬化或有基礎代謝性疾病史，如高血壓、糖尿病。受試者的血管病變、基礎代謝性疾病和CML固有的高血凝狀態(tài)(血栓或栓塞)均是發(fā)生血管阻塞不可否定的風險因素。應關注監(jiān)測以上風險困素，如果出現血管阻塞的臨床癥狀或體征，需暫停耐立克（僅限援助使用）治療，密切監(jiān)測患者并予以適當治療，待相關不良反應緩解至用藥條件后再恢復用藥(參見[用法用量])。
血細胞減少
臨床試驗中接受了至少一-次耐立克（僅限援助使用）治療的319例受試者中，血細胞減少十分常見，表現為血小板計數降低、貧血和白細胞/中性粒細胞降低，并且常有3級或4級事件報告(參見[不良反應])。至首次發(fā)生血細胞減少(任何級別)的中位時間為35.0天(范圍:1-866天)，血細胞減少(任何級別:的中位持續(xù)時間為43.0天(范圍:1-785天)。部分受試者(23％)因為血小板計數降低(26.3％)、中性粒細胞計數降低(6.3％).白細胞計數降低(5.6％)、貧血(3.1％)暫停治療:亦有受試者(>3％;因血小板計數降低(14.7％)、中性粒細胞計數降低(3.4％)降低本晶劑量:6.0％的受試者因血小.板減少終止治療。可見在報告血細胞減少的受試者中，絕大多數經過輔助治療、暫停用藥或減量后痊愈/緩解。
在用藥期間建議密切監(jiān)測全血細胞計數，并密切關注因為血細胞減少引發(fā)的其他治療風險，例如中性粒細胞計數減少增加感染風險，血小板計數減少增加出血風險等。如發(fā)生血細胞減少，應根據臨床需求給予相應的支持治療:必要時暫停用藥，待相關血液學不良反應緩解至用藥條件后再恢復用藥(參見[用法用量])。
肝功能異常
同類產品的臨床試驗和1或上市后觀察中報道過包括肝衰竭在內的嚴重甚至致死性肝臟毒性事件。在耐立克（僅限援助使用）已有臨床試驗中尚未觀察到與治療相關的嚴重肝毒性事件，但肝功能檢測指標異常十分常見，包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高、血膽紅素升高及γ-谷氨酰轉移酶(γ-GGT)升高。這些異常多為1-2級，3級異常的情況為γ-GGT升高與AST升高各5例(1.6％)及ALT升高與血膽紅素升高各4例(1.3％)。至首次發(fā)生肝功能異常(任何級別)的中位時間為43.0天(范圍:1-1084天)，肝功能異常(任何級別)的中位持續(xù)時間為26.0天(范圍:1-547天)。這些受試者中共2例(1例急性膽囊炎導致，與研究藥物可能無關:1例入組基線存在異常，治療中持續(xù)存在但未加重，研究者評估與研究藥物可能無關)發(fā)生與藥物相關的ALT/AST升高至>3倍正常上限，同時合并膽紅素升高≥2倍正常上限的不良事件。沒有受試者因為藥物引起的肝功能異常而退出研究。
肝功能異常
同類產品的臨床試驗和/或上市后觀察中報道過包括肝衰竭在內的嚴重甚至致死性肝臟毒性事件。在耐立克（僅限援助使用）已有臨床試驗中尚未觀察到與治療相關的嚴重肝毒性事件，但肝功能檢測指標異常十分常見，包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高、血膽紅素升高及γ-谷氨酰轉移酶(γ_GGT)升高。這些異常多為1-2級，3級異常的情況為￥GGT升高與AST升高各5例(1.6％)及ALT升高與血膽紅素升高各4例(1.3％)。至首次發(fā)生肝功能異常(任何級別)的中位時間為43.0天(范圍:1-1084天)，肝功能異常(任何級別)的中位持續(xù)時間為26.0天(范圍:1-547天)。這些受試者中共2例(1例急性膽囊炎導致，與研究藥物可能無關;1例入組基線存在異常，治療中持續(xù)存在但未加重，研究者評估與研究藥物可能無關)發(fā)生與藥物相關的ALT/]AST升高至23倍正常上限，同時合并膽紅素升高>≥2倍正常上限的不良事件。沒有受試者因為藥物引起的肝功能異常而退出研究。
考慮到耐立克（僅限援助使用）臨床試驗中的暴露人數和暴露時長均十分有限，謹慎起見，在服用耐立克（僅限援助使用）前，如果患者γ-GGT、ALT或AST>正常上限2.5倍，建議暫緩用藥，待相關指標降至正常值時再進行首次藥物服用。在用藥過程中應至少每四周檢測-次肝功能相關指標，如果出現>3級肝功能指標異常，需暫停用藥，進行對癥治療，增加肝功能指標檢查頻率，直至不良反應緩解至sI級或用藥前水平(參見[用法用量])。
高血壓
同類產品可能引起高血壓危象等嚴重高血壓不良反應。臨床試驗中接受耐立克（僅限援助使用）治療的受試者中高血壓的發(fā)生率為8.2％，≥3級高血壓發(fā)生率為3.8％，無嚴重不良反應報告。至首次發(fā)生高血壓(任何級別)的中位時間為113.0天(范圍:1-587天)，高血壓(任何級別)的中位持續(xù)時間為103.0天(范圍:1-746天)。
謹慎起見，在接受耐立克（僅限援助使用）治療期間，應定期監(jiān)測血壓，對出現高血壓癥狀(如頭痛、頭脹或眩暈)的患者進行臨床評價，及時治療，并增加血壓監(jiān)測頻率。若發(fā)生3級或4級高血壓，需暫停耐立克（僅限援助使用）治療直至恢復(參見[用法用量])。
心律失常
同類產品的臨床試驗和上市后觀察中均報道過房顫、房撲及室性心動過速。在接受耐立克（僅限援助使用）的319例受試者中，有4例受試者發(fā)生房顫的不良反應(1.3％)，其中3例為嚴重不良反應，3例導致暫時停藥。至首次發(fā)生房顫的中位時間為251.5天(范圍:83-504天)，房顫的中位持續(xù)時間為11.0天(范圍:8-143天)。截至分析時，所有報告房頗的受試者均痊愈。存在心臟風險因素、患有高血壓和急性感染的患者發(fā)生心律失常的風險可能會增加。在接受耐立克（僅限援助使用）治療期間，應定期監(jiān)測患者是否發(fā)生心律失常，對出現心律失常癥狀(如心悸、頭暈、
昏厥、胸部不適或新發(fā)呼吸困難)的患者進行臨床評價，根據指征要求患者接受心電圖(ECG)檢查。出現心律失常時應及時調整治療(參見[用法用量])。
體液潴留
在所有接受過至少一次奧雷巴替尼的319例受試者中，有12例心包積液(3.8％)，其中一例
為嚴重不良事件(0.3％)。至首次發(fā)生心包積液(任何級別)的中位時間為431.0天(范圍:86-
879天)，心包積液(任何級別)的中位持續(xù)時間為87.5天(范圍:1-421天)。有8例受試者發(fā)
生外周水腫(2.5％)。至首次發(fā)生外周水腫的中位時間為50.5天(范圍:3-524天)，外周水腫的中位持續(xù)時間為8.5天(范圍:2-118天)。有2例受試者發(fā)生胸腔積液(0.6％)，無嚴重不良事件。建議用藥期間密切監(jiān)測患者是否出現體液潴留的癥狀體征并及時治療。若發(fā)生>3級體液潴留不良
反應時應采取適當的劑量調整措施(參見[用法用量])。
光毒性
耐立克（僅限援助使用）未開展非臨床光毒性研究，但是在大鼠組織分布研究顯示可在皮膚、眼睛中檢測到且濃度與同期血液/血漿中相近，提示耐立克（僅限援助使用）具有潛在光毒性。在319例奧雷巴替尼受試者中,有182例(57％)發(fā)生輕度皮膚色素沉著，無皮膚和眼睛相關的嚴重不良事件報告。目前尚缺乏皮膚色素沉著與光照之間相關性的研究。謹慎起見，建議服用耐立克（僅限援助使用）期間盡量避免日曬或采取恰當的防曬措施，無法避免長時間暴露于日曬或對陽光敏感的患者慎用耐立克（僅限援助使用）(參見K用法用量])。

【耐立克（僅限援助使用）禁忌】
對耐立克（僅限援助使用）活性成份或任何輔料過敏者禁用。

【耐立克（僅限援助使用）性狀】
白色或類白色圓形片。

【耐立克（僅限援助使用）有效期】
24個月。

【耐立克（僅限援助使用）批準文號】
國藥準字H20210048
國約性子H20210048

【耐立克（僅限援助使用）生產企業(yè)】
企業(yè)名稱:江蘇宣泰藥業(yè)有限公司
生產地址:南通市海門區(qū)濱江街道珠海路163號