【欣速安適應(yīng)癥】
1、低鈉血癥
用于治療臨床上明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥（血清鈉濃度＜125mEq/L，或低鈉血癥不明顯但有癥狀并且限液治療效果不佳），包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)的患者。
重要限制事項
需要緊急升高血鈉以預(yù)防或治療嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者不應(yīng)使用欣速安進(jìn)行治療。
尚未確定使用欣速安使血清鈉濃度升高后對癥狀改善的益處。
2、心力衰竭引起的體液潴留
用于袢利尿劑等其他利尿劑治療效果不理想的心力衰竭引起的體液潴留。
欣速安可與其他利尿劑（袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、抗醛固酮制劑）合并應(yīng)用。但沒有與人心房利鈉肽(hANP)合并應(yīng)用的經(jīng)驗。
【欣速安用法用量】1.成人常用劑量
由于過快糾正低鈉血癥可引起滲透性脫髓鞘作用，導(dǎo)致構(gòu)音障礙、緘默癥、吞咽因難、昏睡、情感變化、痙攣性四肢癱瘓、癲癇發(fā)作、昏迷和死亡，因此患者的開始給藥和再次開始給藥治療應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行，服藥當(dāng)日應(yīng)多次監(jiān)測血清鈉濃度，以評估其對治療的反應(yīng)。
(1)治療低鈉血癥
欣速安通常的起始劑量是15mg、每日1次，餐前餐后服藥均可。根據(jù)需要，服藥至少24小時以后，可將服用劑量增加至30mg，每日1次，最大可增加至60mg，每日1次，以升高血清鈉濃度，為降低肝損害的風(fēng)險，服用欣速安不得超過30天。
在初次服藥和增加劑量期間，要經(jīng)常監(jiān)測血清電解質(zhì)和血容量的變化情況。避免在治療最初的24小時內(nèi)限制液體攝入。指導(dǎo)服用欣速安的患者，口渴時應(yīng)及時攝入液體。
患者停止服用欣速安后，應(yīng)指導(dǎo)患者重新限制液體攝入，并對患者的血清鈉濃度以及血容量的變化進(jìn)行監(jiān)測。
如果血清鈉不能得到適當(dāng)?shù)母纳疲瑧?yīng)考慮用其他治療方法替換托伐普坦治療或者在托伐普坦治療的基礎(chǔ)上再增加其他治療。對于血清鈉濃度有適當(dāng)改善的患者，應(yīng)該定期監(jiān)測其基礎(chǔ)疾病和血清鈉濃度，以評價是否需要進(jìn)一步給予托伐普坦治療。在低鈉血癥的情況下，治療持續(xù)時間取決于基礎(chǔ)疾病及其治療情況。預(yù)計托伐普坦治療可持續(xù)至基礎(chǔ)疾病得到妥當(dāng)治療或者低鈉血癥不再是一個臨床問題為止。
(2)治療心力衰竭引起的體液潴留
每次15mg，每日1次。
用藥注意事項如下：
1.因本制劑增加水排泄，但不增加鈉排泄，所以可以與其他利尿劑合并應(yīng)用。
2.服用本制劑初期，因過度利尿可能會出現(xiàn)脫水、高鈉血癥等不良反應(yīng)，所以應(yīng)觀察患者的口渴感等狀態(tài)，指導(dǎo)患者適當(dāng)補充水分，并多次測量體重、血壓、心率、尿量等。
3.體液潴留所見消失時，應(yīng)停止服藥。癥狀消失后維持治療的有效性尚未確認(rèn)。
4.恢復(fù)目標(biāo)體重（體液潴留狀態(tài)被良好控制時的體重）后，不能繼續(xù)服藥。欣速安在日本進(jìn)行的臨床試驗中，沒有服藥2周以上的用藥經(jīng)驗；欣速安在中國進(jìn)行的臨床試驗中，用藥時間為7天。
5.用藥后體液潴留狀態(tài)沒有改善時，不能繼續(xù)服藥。
6.對于血清鈉濃度低于125mEq/L，且判定為不期望迅速降低循環(huán)血量的患者，建議從半量(7.5mg)開始服用。血清鈉濃度急速升高有導(dǎo)致滲透性脫髓鞘的危險（見注意事項）。
7.口渴感持續(xù)存在時，應(yīng)考慮減量。
8.建議避免與CYP3A4抑制劑（伊曲康唑、克拉霉素等）合并應(yīng)用，必須合并應(yīng)用時，應(yīng)考慮減少本制劑用量或從低劑量開始服用（參見藥物相互作用）。
9.為避免夜間排尿，建議上午服用。
10.有嚴(yán)重冠狀動脈疾病或腦血管疾病的患者及老年人慎用欣速安。藥物導(dǎo)致迅速利尿時，使循環(huán)血量迅速減少、血液濃縮，可能誘發(fā)血栓性疾病。
11.高鉀血癥患者慎用欣速安。本制劑的排水利尿作用可能會使高鉀血癥加重（見注意事項）。
12.有嚴(yán)重腎臟疾病的患者慎用欣速安。利尿作用引起的腎血流量減少可能使腎功能惡化。
13.本制劑服用初期，可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損傷，因此在服藥前應(yīng)進(jìn)行肝功能檢查，且在服藥后的2周內(nèi)進(jìn)行多次肝功能檢查，需要繼續(xù)服藥時，也應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測肝功能。
意識障礙時，可能影響適當(dāng)?shù)乃�分補充。有肝性腦病或有肝性腦病既往史的患者慎用欣速安。
2.特殊人群
欣速安不需要根據(jù)患者的年齡、性別、種族、心功能情況、輕度或中度肝功能損傷情況調(diào)整用量。
腎功能損傷
對于伴有輕度至重度腎功能損害（肌酣清除率：10～79mL/min）的低血鈉癥患者，不需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。沒有肌酸酐清除率(CrCl)＜10ml/min或正在接受透析患者服用托伐普坦的臨床試驗數(shù)據(jù)。由于在腎功能水平很低時托伐普坦很可能會失去在血清鈉濃度上表現(xiàn)出的藥效，因此不推薦給CrCl＜10ml/min的患者使用托伐普坦。預(yù)期對無尿的患者沒有獲益，欣速安不能用于無尿的患者。
肝功能損傷
在低鈉血癥的研究中，發(fā)現(xiàn)中度或重度肝損傷降低托伐普坦的清除率、并增加托伐普坦的分布容積，然而并未達(dá)到具有臨床意義的程度。
3.與CYP3A抑制劑、CYP3A誘導(dǎo)劑及P糖蛋白抑制劑的合并應(yīng)用
CYP3A抑制劑
因托伐普坦通過CYP3A代謝，與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合并應(yīng)用時，可致托伐普坦血藥濃度明顯增高（增高5倍）。與中效CYP3A抑制劑合用對托伐普坦暴露量的影響尚未評估。避免將欣速安和中效CYP3A抑制劑合并應(yīng)用。
CYP3A誘導(dǎo)劑
欣速安與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑（如利福平）合并應(yīng)用可使托伐普坦血漿藥物濃度降低85％。因此，在推薦劑量下可能無法得到欣速安的預(yù)期臨床療效。應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)性調(diào)整劑量。
P糖蛋白抑制劑
托伐普坦是P糖蛋白的作用底物，欣速安與P糖蛋白抑制劑（環(huán)孢素等）合并應(yīng)用時，需要減少欣速安的用量。
【欣速安注意事項】
1.過快糾正血清鈉濃度會導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(參見警示語)
(注意：僅適用低鈉血癥)
過快糾正低鈉血癥的血清鈉濃度(例如，升高速度＞12mEq/L/24小時)有發(fā)生滲透性脫髓鞘綜合征的風(fēng)險。滲透性脫髓鞘可引起構(gòu)音障礙、緘默癥、吞咽因難、昏睡、情感變化、痙攣性四肢癱瘓、癲癇發(fā)作、昏迷和死亡。對于嚴(yán)重營養(yǎng)不良、酒精中毒及晚期肝病等易發(fā)生滲透性脫髓鞘的患者，建議減慢血清鈉的糾正速度。在一項托伐普坦起始劑量為15mg、每日1次的劑量遞增對照臨床試驗中，托伐普坦組有7％血清鈉濃度＜130mEq/L的受試者，在服藥后8小時血清鈉濃度升高了8mEq/L以上；2％受試者服藥后24小時的血清鈉濃度升高12mEq/L以上。安慰劑組中，1％的血清鈉濃度＜130mEq/L受試者服藥后8小時血清鈉濃度升高8mEq/L以上，但沒有受試者服藥后24小時血清鈉濃度升高超過12mEq/L。盡管在這些研究中沒有出現(xiàn)滲透性脫髓鞘綜合征及相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，但有報告指出血清鈉濃度糾正過快會出現(xiàn)這些癥狀。對于正在服用欣速安的患者，尤其是服藥初期及增加劑量后，應(yīng)注意觀察血清鈉濃度和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。SIADH或基線血清鈉濃度極低的患者如果過快糾正血清鈉濃度則風(fēng)險更高。對于服用欣速安血清鈉濃度升高過快的患者，需要停止或中斷服藥，并應(yīng)考慮給予低滲液體。服用欣速安的24小時內(nèi)若限制液體攝入，可能會導(dǎo)致血清鈉濃度糾正過快，一般應(yīng)該避免這種限制。
2.肝毒性(參見警示語)
在一項常染色體顯性多囊腎病患者長期并且以高于低鈉血癥的劑量服用托伐普坦的研究中，觀察到托伐普坦引起的肝損傷。研究中，3名使用托伐普坦的患者被觀察到同時出現(xiàn)臨床顯著的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高(大于正常值上限3倍)和血清總膽紅素升高(大于正常值上限2倍)。另外，托伐普坦組有4.4％(42/958例)的患者被觀察到ALT顯著升高，而安慰劑組是1.0％(5/484例)。絕大多數(shù)肝酶異常在開始治療的18個月內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。停止使用托伐普坦后，這些升高的指標(biāo)大部分逐漸好轉(zhuǎn)。這些發(fā)現(xiàn)提示，托伐普坦有可能引起不可逆的、致命的肝損傷。
在常染色體顯性遺傳多囊腎病(ADPKD)患者使用托伐普坦的上市后經(jīng)驗中，有急性損傷導(dǎo)致肝衰竭需要進(jìn)行肝移植的報道。在FDA批準(zhǔn)的ADPKD患者風(fēng)險評估和減輕策略之外，不應(yīng)使用托伐普坦治療ADPKD患者。
在托伐普坦的其它研究中-包括用以獲得本說明書中適應(yīng)癥的研究，未發(fā)現(xiàn)肝損傷的發(fā)生高于安慰劑。然而，這些結(jié)果并不能夠排除按本適應(yīng)癥使用托伐普坦的患者發(fā)生類似肝損傷的可能性。
為降低顯著或不可逆肝損傷的風(fēng)險，應(yīng)該在開始服藥的2周內(nèi)進(jìn)行多次肝功能檢查。如需要繼續(xù)服藥時，也應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測肝功能。如正在服用托伐普坦的患者報告有疲勞、厭食、上腹不適、小便顏色異常變深或黃疸等可能預(yù)示肝損傷或肝損傷惡化的癥狀，應(yīng)立即進(jìn)行肝功能檢測。如懷疑發(fā)生肝損傷或肝損傷的惡化，應(yīng)立即停用托伐普坦，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委熀脱芯科浒l(fā)生的原因。肝損傷患者不能再次使用托伐普坦，除非確定肝損傷的發(fā)生與使用托伐普坦無關(guān)。
3.肝硬化
在以低鈉血癥患者為受試者的臨床試驗中，伴有肝硬化的患者服用了托伐普坦，托伐普坦組63例受試者中有6例(10％)、53例安慰劑組中有1例(2％)出現(xiàn)了胃腸道出血。對于肝硬化患者，只有判定治療獲益大于風(fēng)險時才能使用欣速安。
4.脫水及血容量不足
服用托伐普坦片后，可出現(xiàn)明顯排水利尿作用，一般情況下通過攝入液體可以削弱其影響。尤其是正在使用利尿劑或限制液體攝入而可能存在血容量不足的患者，服用托伐普坦片有發(fā)生脫水和血容量不足的可能性。在一項低鈉血癥患者連續(xù)服用托伐普坦或安慰劑的對照臨床試驗中，脫水的發(fā)生率托伐普坦組(607例)為3.3％，安慰劑組為1.5％。對于服用欣速安后出現(xiàn)醫(yī)學(xué)上明顯的血容量不足的體征或癥狀的患者，應(yīng)中斷或停止服藥治療，并應(yīng)密切關(guān)注生命體征、液體平衡以及電解質(zhì)，提供支持治療。在服用欣速安期間，限制液體攝入會增加發(fā)生脫水和血容量不足的風(fēng)險。當(dāng)出現(xiàn)口渴、脫水時，應(yīng)指導(dǎo)患者補充水分。
5.高滲鹽水的合并應(yīng)用
尚無欣速安和高滲鹽水合并應(yīng)用的經(jīng)驗。不推薦與高滲鹽水合并應(yīng)用。
6.高鉀血癥或升高血清鉀濃度的藥物
欣速安的排水利尿作用，引起循環(huán)血量減少、血清鉀濃度升高，可能誘發(fā)心室纖顫、室性心動過速。因此對于正在使用升高血清鉀濃度藥物的患者或血清鉀濃度＞5mEq/L的患者，服藥開始后應(yīng)監(jiān)測血清鉀濃度。
7.排尿困難
必須確保排尿量。有部分排尿困難的患者，例如前列腺肥大或者有排尿疾患的患者發(fā)生急性尿潴留的風(fēng)險升高。
8.糖尿病
血糖濃度升高的糖尿病患者(例如超過300mg/dl)可能出現(xiàn)假性低鈉血癥。在托伐普坦治療之前和治療期間應(yīng)排除這種情況。
托伐普坦可能引起高血糖。因此，接受托伐普坦治療的糖尿病患者應(yīng)謹(jǐn)慎管理。尤其那些沒有得到很好控制Ⅱ型糖尿病患者。
9.乳糖和半乳糖不耐受
欣速安含有輔料乳糖，有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、缺少乳糖酶或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用欣速安。
10.肝性腦病
肝硬化患者可能出現(xiàn)伴有意識障礙的肝性腦病，應(yīng)注意觀察，若出現(xiàn)異常應(yīng)停止服用托伐普坦，并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?br/>11.欣速安在服用后24小時內(nèi)利尿作用較強(qiáng)，因此，至少在服用后4～6小時以及8～12小時測定血清鈉濃度。服藥次日起至1周內(nèi)每天測定，此后繼續(xù)服藥時也應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測血清鈉濃度。
12.血清鈉濃度低于125mEq/L的患者服藥時，由于血清鈉濃度急速升高有導(dǎo)致滲透性脫髓鞘的危險，因此在24小時內(nèi)血清鈉濃度升高超過12mEq/L時，應(yīng)停止服藥。
13.因可能會出現(xiàn)頭暈等，應(yīng)注意防止跌到。另外，從事高空作業(yè)、機(jī)動車駕駛等危險工作時，應(yīng)注意避免發(fā)生危險。
14.運動員慎用
15.使用注意事項
交付藥物時，應(yīng)指導(dǎo)患者將藥物從PTP包裝內(nèi)取出后服用。有報告稱，患者因誤服PTP包裝后，被其堅硬角部刺破食管粘膜，甚至發(fā)生穿孔、縱膈炎等嚴(yán)重合并癥。
【欣速安禁忌】
下述情況下禁止使用欣速安：
1.對欣速安任何成分或類似化合物有過敏史的患者。
2.急需快速升高血清鈉濃度
尚未進(jìn)行欣速安對急需快速升高血清鈉作用的研究。
3.患者對口渴不能感知或不能對口渴產(chǎn)生正常反應(yīng)
對于不能自主調(diào)節(jié)自身體液平衡的患者，會導(dǎo)致血清鈉糾正過快、高鈉血癥以及血容量不足的風(fēng)險增加。
4.無尿的患者
對于無尿的患者，預(yù)期沒有臨床療效。
5.低容量性低鈉血癥
有使低容量情況惡化的風(fēng)險，包括有低血壓和腎功能衰竭并發(fā)癥時，弊大于利。
6.高鈉血癥患者
欣速安的排水利尿作用有可能使高鈉血癥加重。
7.難以給予適當(dāng)補水的肝性腦病患者
因不能適當(dāng)補水，使循環(huán)血量減少，可能會出現(xiàn)高鈉血癥及脫水。
8.與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合并應(yīng)用
與酮康唑200mg合并應(yīng)用后，托伐普坦的暴露量升高了5倍。如果增加用量，托伐普坦暴露量可能進(jìn)一步升高。目前還沒有充分的經(jīng)驗來明確與諸如克拉霉素、酮康唑、依曲康唑、利托那韋、茚地那韋、尼菲那韋、沙奎那韋、奈法唑酮和泰利霉素等強(qiáng)效CYP3A抑制劑合并應(yīng)用時如何調(diào)整劑量才能安全地使用托伐普坦。
9.常染色體顯性遺傳多囊腎病患者
托伐普坦可導(dǎo)致嚴(yán)重和潛在的致命性肝損傷。除了FDA批準(zhǔn)的ADPKD患者風(fēng)險評估和減輕策略之外，不應(yīng)該使用托伐普坦治療ADPKD患者。
【欣速安性狀】
欣速安為藍(lán)色片。
【欣速安有效期】
24個月
【欣速安批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H20213392
【欣速安生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：南京正大天晴制藥有限公司
生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路9號