以干擾素為基礎的方案治療慢性丙型肝炎的療效越來越高，半數以上的病人可以將病毒清除。更加理想的方案是治療早期能做出判斷，哪些病人不會應答并盡早停藥，這樣可以避免浪費及由于不必要的治療給患者所帶來的不便。為達到這一目的，我們檢驗了聚乙二醇干擾素α-2b聯合利巴韋林(表示為PEG/R)在治療開始數周內不同程度的病毒抑制(early virologic response, EVR，早期病毒學應答)對療效預測的準確性。EVR的最佳定義是開始治療后第12周，丙肝病毒RNA(HCV RNA)比基線下降至少2個數量級。根據治療方案的不同，69%至76%的病人達到這一域值，其中67%至80%的病人達到持續病毒學應答。沒有達到早期病毒學應答的病人進一步治療后仍沒有應答。如果給沒有早期病毒應答的病人盡早停藥，則可省下20％以上的藥費�？傊�，慢性丙肝治療開始后早期確定病毒下降水平是值得的，可以給患者明確的目標，激勵他們在治療的最初幾個月堅持治療，并在治療期間設立階段性目標，在不同的階段評估是否需要繼續治療。能夠完成開始12周治療的病人，多數達到早期病毒學應答，并有很高的機率獲得持續病毒學應答。沒有達到早期病毒學應答的病人，即使再延長9個月的治療也不會清除病毒，對這些病人可以考慮果斷停藥。

 

　　丙型肝炎病毒(HCV)復制速度快，每天產生1010－1012個病毒顆粒，而半衰期只有幾個小時，因此，當給予強抗病毒藥物如干擾素后，病毒水平迅速下降。關于病毒動力學的研究表明，給一個劑量干擾素后24－48小時內，病毒水平下降迅速，可使HCV RNA水平下降達4個數量級，這一快速下降階段稱為第一相。病毒水平在第一相的快速下降代表藥物直接抑制了細胞內HCV病毒的生產和釋放，下降的速率取決于干擾素的劑量和病毒的基因型。但是，這種早期HCV RNA快速下降與干擾素治療的最終應答沒有相關性。相反，最終應答與緊接第一相后的第二相緊密相關，第二相表現為下降緩慢、持久且變異性大。第二相被認為代表被感染的肝細胞的破壞，受干擾素劑量和病毒基因型的影響很小，第二相下降的速率與持續病毒學應答(SVR)緊密相關。因此，開始干擾素治療的前幾周內病毒水平的變化可能與病毒的最終清除密切相關。

 

　　本研究的目的：觀察聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療早期HCV RNA水平的變化是否可以準確預測持續病毒學應答，如果不應答者能早期停藥，就可以避免不必要的繼續治療所造成的浪費和不便。治療的策略是根據早期病毒學應答(EVR)確定不應答的病人并早期停藥，本研究還將分析這種治療策略所帶來的可能的醫藥費用節省情況。

 

病人和方法

 

病人：

　　Manns等在新近報告的國際臨床試驗中，比較了長效干擾素a-2b(長效干擾素α-2b；先靈葆雅公司生產，Kenilworth, NJ)聯合利巴韋林(Rebetol; 先靈葆雅公司)與普通干擾素(甘樂能；先靈葆雅公司生產)聯合利巴韋林的療效，我們對該試驗的數據進行了回顧性分析，以確定EVR能否用來預測最終治療結果。由于該試驗中的一組，長效干擾素α-2b1.5mg/kg聯合利巴韋林800mg/天方案(表示為PEG/R)已被FDA批準，因此，我們對該組內511例的應答情況做了最深入的分析。我們還分析了該組內的一個亞組，即接受了按體重給藥方案治療的病人(n=174)，按體重給藥方案就是長效干擾素α-2b1.5mg/kg/周，加利巴韋林³10.6mg/kg/天(表示為PEG/R³10.6)，該方案是在美國以外批準的標準治療，是目前更為理想的方案。最后，對普通干擾素3MIU，每周三次，聯合利巴韋林1000－1200mg/天(治療前體重<75kg者，1000mg；體重³75kg者，1200mg)治療組的505例病人也做了比較(I/R)。所有病人都治療48周，研究前簽署知情同意書，研究方案通過各試驗中心倫理委員會的批準。研究用的數據庫由該項目的資助者創建和維護。

 

　　由一個病理學家對組織學活動進行評估，利用組織學活動指數(HAI)進行分級，該病理學家不知道治療方案及肝穿活檢時間。治療前、治療4、12、24及48周時，用定量PCR方法檢測血清HCV RNA水平，所用的PCR方法可檢測的動態范圍從102到108個拷貝/mL(國家遺傳研究所，洛杉磯，CA)。持續病毒學應答的確認是治療結束及治療結束后24周時血清HCV RNA陰性。利用以前介紹過的INNOLIPA HCV儀器(Innogenetics,Zwijnaarde,  比利時)進行HCV的基因型測定。

 

　　為評估堅持治療對持續病毒學應答的作用，我們使用了以前采用的藥物療效評估標準，該標準適用于HCV治療藥物、HIV治療藥物、抗高血壓治療藥及口服腫瘤治療藥物的療效評估。堅持治療的定義是總干擾素的劑量³80%，利巴韋林劑量³80%，³80%的預計療程。未堅持治療的病人包括藥物減量(兩種藥物中的任何一個的劑量減至<80%)，或者過早停藥(少于處方療程的80%)。

 

EVR定義：

　　為確定如何定義EVR，才能最有效地預測哪些病人將不能達到SVR，分別在開始治療后4、12、24周測定血清HCV RNA水平，HCV RNA水平的下降程度以比基線值下降的半對數表示。在定義EVR時，我們力求盡可能準確地將非應答者與持續應答者分開。然后運用這一理想的EVR定義評價停藥原則的作用，根據該停藥原則，沒有達到EVR的病人應該停藥。我們的目標是設計一套規則，按照這套規則進行治療可以使盡可能多的非應答者避免不必要的治療，另一方面，又可以防止那些完成全療程后將會最終達到持續病毒學應答的病人過早地停藥。因此，我們力求使給出的EVR定義能在不放過最可能達到持續病毒學應答者的同時(敏感性最高)，最大程度地排除非應答者(陰性預測值最高)。我們分析了能夠停藥的病人所占的比例，可能達到SVR病人的丟失比例，以及由此可能節省下來的的醫藥費用有多少。

 

統計分析

　　每種EVR定義的可能性根據ITT分析來確定，為了做到這一點，在某個時間點丟失的病毒學數據做為沒有病毒學應答處理。相反，在比較達到與沒有達到EVR病人的特點時，如果病人在該時間點上的病毒學數據丟失，則排除這些病人(即無法確定EVR時)。比較兩組病人基線特征的差別時，對兩分法變量用c2檢驗，對連續性變量用雙側t檢驗。用c2檢驗比較應答率。

 

治療成本分析

　　為了估計利用EVR鑒別非應答者并停藥原則在經濟上的影響，我們假定基因1型丙肝治療48周，基因2/3型治療24周，還假定只有未達到EVR時才終止治療，不考慮其它減量或停藥的原因。只考慮醫療成本和病毒檢測。我們假定，為確定EVR，只做一次基線和一次治療期間的病毒檢測(假定的對照組沒有做病毒檢測)。不包括由監測治療的實驗室檢查、長期并發癥、勞動力的喪失及生活質量下降引起的成本。結果表術為與沒有達到EVR，也沒有停藥的全療程治療相比，與如果24周時PCR仍為陽性就停藥的標準治療方案相比，成本下降的比例。

 

結果

　　EVR的定義為治療開始后的特定時間段內病毒水平下降的幅度。表1列出了研究過的定義方法。在治療的病人中(有或沒有SVR)，達到EVR和治療結果的病例列入長效干擾素α-2b1.5mg/kg聯合利巴韋林800mg/天方案(PEG/R)治療組。EVR的定義越嚴格，即要求的HCR RNA下降幅度越大或者說治療開始后的時間越短，則獲得EVR的例數越少。例如，檢驗過的EVR定義中最嚴格的一種是治療4周時，PCR檢測HCV RNA陰性，按照這一定義，長效干擾素α-2b1.5mg/kg，聯合利巴韋林800mg/天方案(PEG/R)治療組中，只有29.4%達到這一EVR，而在治療后相同時間點，74.4%病人的HCV RNA水平下降至少一個數量級。與此相似，與4周時29.4%的轉陰率相比，12周時的轉陰率為60.3%。

 

表1. 根據不同的EVR定義，在聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林(800mg)治療的病人中，達到EVR及其它治療結果的比例，EVR的定義為治療開始后某個時間點的HCV RNA水平對基線的變化值。

 

血清HCV RNA變化 治療周數 達到EVR的百分比 治療結果(%) EVR／SVR§

無應答† 達SVR‡

未達到EVR* 達到EVR

PCR陰性

下降3-log或PCR陰性

下降2-log或PCR陰性

下降1-log或PCR陰性

PCR陰性

下降3-log或PCR陰性

下降2-log或PCR陰性

下降1-log或PCR陰性

PCR陰性 4

4

4

4

12

12

12

12

24 150/511(29.4)

261/511(51.1)

320/511(62.6)

380/511(74.4)

308/511(60.3)

358/511(70.1)

380/511(74.4)

417/511(81.6)

329/511(64.4) 221/361(59.4)

191/250(74.8)

168/191(86.9)

125/131(94.8)

188/203(91.2)

147/153(95.0)

131/131(100.0)

94/94(100.0)

175/182(99.2) 133/150(88.7)

214/261(82.0)

250/320(78.1)

267/380(70.3)

258/308(83.8)

267/358(74.6)

273/380(71.8)

273/417(65.5)

267/329(81.2) 133/273(48.7)

214/273(78.4)

250/273(91.6)

267/273(97.8)

258/273(94.5)

267/273(97.8)

273/273(100.0)

273/273(100.0)

267/273(97.4)

 

 

*　ITT分析：沒有病毒學數據的病人做未達到EVR處理。

†　陰性預測值：治療結果只包括相應時間點上有病毒學數據的病人。

‡　陽性預測值：治療結果只包括相應時間點上有病毒學數據的病人。

§　敏感性：治療結果只包括相應時間點上有病毒學數據的病人。

 

 

 

 

 

　　最佳EVR的定義是使最多的潛在應答者得到確認，同時使最多的非應答者得以排除，前者指EVR敏感性最高，多數SVR都已獲得EVR，后者指陰性預測值最高。按照這一原則，EVR的定義是：治療12周時，HCV RNA水平對基線的下降值至少1或2個數量級(1-或2-log)(見表1)。HCV RNA下降2-log的EVR定義比1-log的效率更高，因為雖然兩種定義方法都沒有遺漏SVR的病人，但按照HCV RNA水平下降2-log的EVR定義，達到EVR的病人占所有治療的比例較低，因此，較少的病人需要繼續治療以達到理想的療效。多數病人(74.4%)12周時的HCV RNA水平下降2-log，因此應繼續治療(圖1)。如果另外25.6%的病人早期終止治療，就不會丟失可以獲得SVR的病人。而且，所有沒有達到EVR的病人都是完成全療程后24周時的不應答者。從另一個角度看，即使按處方規定繼續完成剩下的9個月治療，那些在12周時還沒有達到EVR的病人也沒有機會達到持續病毒學應答。

 

　　沒有達到EVR的病人在年齡、體重或肝纖維化程度上沒有差別。但是，基因1型和HCV RNA水平>2×106拷貝/mL的病人達不到EVR的可能性更大�；�因非1型對基因1型比較，達到EVR的病人在PEG/R組所占的百分比分別為：94% 對60%，p<0.001；在PEG/R³10.6組為90%對57%，p<0.001。HCV RNA水平£2×106拷貝/mL對>2×106拷貝比較，分別為PEG/R組：85%對64%，p<0.001；PEG/R³10.6組：77%對56%，p<0.05。以前曾經有報告，這些基線特征與應答率有關。但不幸的是，這些特征是無法改變的。相比之下，病人能否堅持治療不但與能否達到EVR密切相關，而且常常是可以控制的。ITT分析表明，如果治療開始后的12周內不能堅持治療，對達到EVR的負面影響特別大(表2)。治療開始的12周內一種或兩種藥都減量至<處方量的80%的現象非常普遍(105/511，20.5%)。與全量相比，利巴韋林單藥(5/105)或聚乙二醇單藥(54/105)減量的EVR有所下降，但沒有顯著差異，分別為80%，60％和70％。但是，46例必須減量和／或停藥的病人，EVR明顯下降(33%對80%，p<0.001)。因此，很明顯，在治療開始的12周內減量，達到EVR的機率減小，兩種藥都減量時最為顯著。

 

表2：開始治療12周內減量對達到EVR機率的影響

 

12周時聚乙二醇干擾素 12周時利巴韋林 達到EVR(HCV RNA陰性或下降>2 log)

n %

至少80％

 

小于80％ 至少80％

小于80％

至少80％

小于80％ 324

3

38

15 80

60

70

33＊

* p<0.001

 

圖1：根據12周時HCV RNA是否陰性或下降2log以上(EVR)，長效干擾素α-2b1.5mg/kg聯合利巴韋林800mg/天治療組中病人的應答情況。

 

 

 

　　并非所有達到EVR的病人最終都達到SVR(圖1)。的確，EVR的陽性預測值只有72%，原因有幾個。12周時HCV RNA水平下降2log以上但仍然陽性的病人的持續病毒學應答(SVR)率低于HCV RNA陰性又下降2log以上的病人，分別為21%(15/72)和83%(258/308)，p<0.001。12周時達到EVR但PCR檢測HCV RNA仍為陽性的72例中(19%)，有67例在24周時又復查了HCV RNA水平。24周時仍為陽性的病人中，24例中只有1例(4%)達到SVR，而在12－24周期間HCV RNA轉陰的43例病人中，14例(33%)達到SVR(p<0.01)。提示12周時HCV RNA仍為陽性的病人，應在24周時復查，而不要輕易停藥。達到EVR卻沒有達到SVR的另一個原因是病人對處方方案的堅持能力。達到EVR以后，如果聚乙二醇干擾素或利巴韋林中的一個或兩個都減量至<處方量的80%，持續病毒學應答率從72%降到61%與63%之間。但如果過早停藥，使療程少于80%，則降至50%。在年齡、性別、基因型、病毒水平或有無肝硬化等方面，開始治療的12周內減量的病人與堅持治療的病人沒有差別。

 

　　12周時HCV RNA下降2log以上是EVR的最佳定義，與病毒基因型無關。感染基因1型的349例中，321例有12周時的病毒學數據(92%)，其中229例(71%)達到EVR，144例(63%)達到持續病毒學應答。幾乎所有感染基因2或3型的病人(140/142，99%)12周時都達到EVR(與基因1型相比，p<0.001)，其中121例(86%)達到持續病毒學應答 (與基因1型相比，p<0.001)。

 

按體重給藥與標準干擾素治療

　　在研究的原始設計中，利巴韋林的劑量不足。理想的利巴韋林劑量至少10.6mg/kg/天，即75kg體重的人至少給800mg利巴韋林；因此，根據體重計算，利巴韋林的劑量800-1200mg每天更合適。盡管利巴韋林劑量³10.6mg/kg/天的應答率更高，這種分析方法僅僅反映了體重較輕的病人，利巴韋林劑量按體重給藥方案已成為歐洲、加拿大及奧澳大利亞等國家的推薦方案。因此，我們對這一亞組的EVR做了分析。

 

　　按體重給藥組的病人特征與其它組相似(表3)。當分析對象僅限于利巴韋林³10.6mg/kg/天的病人時，結果與整個研究組的分析幾乎相同(表4)。獲得EVR的比例相似，76%的病人在治療第12周時HCV RNA水平下降2log以上，沒有達到這一里程碑的病人全都沒有達到SVR(陰性預測值為100%)。與整個研究組相同，基因1型、高HCV RNA水平及ALT水平低的病人達到EVR的機率較低。

 

表4：聚乙二醇干擾素加利巴韋林(800mg)、聚乙二醇干擾素加利巴韋林＞10.6mg/kg/天及普通干擾素加利巴韋林三組早期病毒學應答（EVR）及其它治療結果比較

 

 

 

治療組 

 

達到EVR的治療病人 治療結果 

達到SVR中獲得EVR的百分比‡

未達到EVR 達到EVR

無應答* 持續病毒學應答†

聚乙二醇干擾素／利巴韋林(800mg) 380/511(74.4%;0.706-0.782) 131/131 (100.0%; 0.999-1.00) 273/380 (71.8%; 0.673-0.764) 273/273 (100.0%; 0.999-1.00)

聚乙二醇干擾素／利巴韋林(³10.6mg/kg) 143/188 (76.1%;0.679-0.822) 45/45 (100.0%; 0.999-1.00) 114/143 (79.7%; 0.731-0.863) 114/114 (100.0%; 0.999-1.00)

普通干擾素／利巴韋林(1000-1200mg) 350/505 (69.3%;0.651-0.731) 154/155 (99.4%; 0.977-0.998) 234/350 (66.9%; 0.618-0.717) 234/235 (99.6%; 0.984-0.999)

 

 

注：表中數據為根據每個研究組大小做ITT分析時的原始數據。分析時沒有病毒學數據者按無早期應答處理。括號內的數據為百分比或95％可信區間。

縮寫：NR，無應答

*陰性預測值。治療結果僅包括有病毒學數據的病人。

†陽性預測值。治療結果僅包括有病毒學數據的病人。

‡敏感性。治療結果僅包括有病毒學數據的病人。

 

　　普通干擾素聯合利巴韋林組中，69％病人的12周時HCV RNA水平下降2log以上(表4)。幾乎所有沒有達到EVR的病人(>99%)都沒有達到病毒清除(SVR只有0.6%)。因此，普通干擾素聯合利巴韋林治療時，12周時HCV RNA定量檢測與以前推薦的24周時的定性檢測方法相當。盡管定義EVR為12周時HCV RNA1個log的下降，100％的陰性預測值略高，但特異性卻小得多(0.30對0.57)，表明這樣定義會使更多的病人繼續治療，卻不會達到持續病毒學應答。

 

應用EVR節省的醫藥費用

　　如果定量比較治療12周時與基線病毒水平的變化做療效的評價，并據此決定沒有達到EVR的病人是否應該停藥，與完成全療程相比，PEG/R組的醫藥費可以節省17.8%。由確定EVR所節省的藥費，大多數來自基因1型的病人，這些病人的檢查費用使總治療費用減少21.5%。相比之下，如果根據未達到EVR就停藥的原則，對基因2或3型的病人，醫藥費只能省下0.8%，小于檢查EVR的費用。因此，對基因2或3型的病人，檢測EVR不符合成本－效益原則。與24周時的PCR陽性則停藥所節省的費用相比，對基因1型病人檢測12周的EVR所節省的醫藥費用略有增加(2.7%)。

 

討論

　　以干擾素為基礎的慢性丙型肝炎治療方案的療效越來越高，目前，一半以上的病人可以最終清除病毒。但是，治療方案復雜。首先，治療方案中有兩種藥物，兩種給藥途徑，而且還要經常調整劑量。其次，由于治療期間常常有不良反應發生，導致病人經常要去醫院隨診，調整藥物劑量，甚至因此而喪失工作。最后，治療費用高。因此，人們自然要問，能否在治療期間盡早判斷出遠期療效，從而對那些不會應答的病人能早期停藥呢。該治療策略可能使治療方案對病人更有吸引力，因為短期、有限的“試驗”治療可以讓病人做出決定是否有必要承受長期的全療程治療。對醫生和病人而言，該治療策略還具有極大的鼓勵作用，因為病人一旦達到EVR早期目標，獲得持續病毒學應答的可能性將非常大。

 

　　自第一個干擾素單藥治療研究以來，已經證明，在干擾素治療早期測量病毒量可用于估計應答的可能性。普通干擾素單藥治療12周，如果定量PCR檢測HCVRNA仍呈陽性，則強烈提示：繼續治療并完成6或12個月全療程仍然不會產生應答，因此，可以做為是否早期停藥的判斷指標。然而，當普通干擾素聯合利巴韋林成為丙肝標準治療方案后，治療12周時HCVRNA陽性的病人，仍有可能獲得永久性病毒清除。因此，早期停藥的原則修訂為干擾素治療24周時PCR方法檢測HCVRNA。盡管有些研究提示定量PCR檢測可以更早評估應答可能性，但這些檢測方法沒有普及，而且也沒有標準化。

 

　　目前，可重復性、定量PCR檢測方法的建立使定量PCR做為檢測EVR的手段成為可能。但定量PCR檢測仍有局限性。首先，目前大多數的定量定量檢測方法的精確度只有±0.5log，因此，當病毒水平變化處于臨界值時，根據定量檢測做決定時必須考慮到這一點。我們給EVR定義為對基線值變化的2.5log，因此，2log的變化做為EVR定義在臨床上是較為保守的定義。其次，如果不稀釋樣品，某些檢測方法的動態線性范圍將無法確定本文提出的病毒水平變化。第三，不同的檢測方法一般不具有可比性。最后，制備樣品時必須小心以防止DNA的降解及樣本的污染。

 

　　根據EVR制定治療方案的前提是要想獲得臨床收益必須要達到病毒學應答，尤其是治療結束后的持續病毒學應答（SVR）。研究表明干擾素治療期間組織學獲得改善。盡管這種改善在病毒學應答者最為顯著，但病毒學非應答者也有炎癥消退及纖維化程度減輕。組織學改善似乎發生在治療期間病毒載量下降顯著的病人，但臨床上是否給病人帶來永久性收益還難以確定。

 

　　最后，有報告表明，經過干擾素治療的丙肝患者，其肝細胞癌發生率較低。然而，盡管回顧性研究表明干擾素治療所帶來的益處與病毒的清除無關，仍然沒有前瞻性資料支持對干擾素非應答者進行干擾素維持治療。目前，正在進行幾個隨機、對照、前瞻性研究，目的是能回答這一問題。除非這些試驗有明確的結論，目前還沒有足夠的證據證明那些病毒不能被明顯抑制、不能獲得持續病毒學應答的病人需要干擾素治療。

 

　　用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎時，確定EVR非常有幫助，可以為病人及負責治療的醫生設定一個早期目標，并能激勵他們堅持治療。在干擾素治療開始的12周堅持完成處方規定劑量及時間非常關鍵，聚乙二醇干擾素或利巴韋林兩種藥物中的任何一個劑量明顯減少，尤其是利巴韋林的劑量減少，將顯著降低對治療的應答率。需要進一步臨床試驗來確定比目前推薦方案更保守的減量方案、或加用細胞因子逆轉白細胞減少可以增加早期治療的順應性。評估EVR也可以使病人及醫生更好的預測長期應答的可能性。EVR鼓勵病人完成處方規定的全療程。對少數沒有達到EVR的病人，早期停藥可以減少治療成本、避免那些不可能獲得持續病毒學應答的病人忍受不必要的痛苦。

 

　　在美國國立衛生研究院（NIH）對丙肝治療的共識中，推薦使用定量HCVRNA檢測確定EVR。根據自已的檢測結果，我們提出了病毒檢測及聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林的治療原則（圖2）。盡管這一治療原則基于長效干擾素a-2b，但另一種聚乙二醇干擾素也有類似的結果。該治療原則同樣適用于聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林固定劑量或按體重給藥，也同樣適用于普通干擾素聯合利巴韋林治療。對基因1型丙肝病人確定EVR最有幫助。檢測EVR可以顯著減少這些病人的治療成本。另一方面，EVR測定對基因2、3型病人幾乎沒有任何意義，因為幾乎所有病人都可獲得EVR，都可獲得持續病毒學應答（SVR），而且并沒有節約成本。

 

圖2.病毒檢測確定EVR的流程圖

 

　　對基因1型丙肝患者，建議在治療前及治療12周時定量檢測HCV RNA。EVR的定義為治療12周時PCR檢測陰性或較基線值下降2log以上，達到EVR的患者有較高的應答率，應繼續治療。HCV RNA下降至少2log 以上，但PCR仍為陽性的病人應在24周時重新檢測。由于12周時HCV RNA下降<2log以上的病人，沒有達到SVR者，因此，這些病人應該停藥。基因2/3型病人獲得EVR及SVR的概率極高，治療期間檢測HCV RNA不符合成本-效益原則。

 

 

 

　　總之，慢性丙型肝炎開始治療后，早期確定病毒水平的下降是值得的。它可以提供一個早期目標，激勵病人堅持完成早期幾個月的治療，并設定了重新檢測點以決定是否需要繼續治療。大多數堅持完成開始12周治療的病人可以達到EVR，如果能繼續堅持完成余下的療程，則獲得持續病毒學應答的可能性大大提高。少數沒有達到EVR的病人，盡管繼續治療9個月，也不能獲得持續病毒學應答。對這些病人可以果斷停藥。

 

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