背景和目的: 肝臟纖維化對(duì)丙肝患者而言是一項(xiàng)重要的影響預(yù)后的因素。 聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)單獨(dú)使用或聯(lián)合利巴韋林治療肝臟纖維化的效果還未被證實(shí)。方法: 我們從4個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中收集了3010個(gè)初發(fā)患者治療前及治療后的肝穿刺活檢標(biāo)本。十種不同的聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)干擾素、聚乙二醇干擾素以及利巴韋林的方案作了比較。每種方案的療效評(píng)估是依據(jù)METAVIR評(píng)分中肝臟的壞死和炎癥程度好轉(zhuǎn)至少一級(jí)的患者的百分比，惡化至少一級(jí)的患者的百分比以及每年的纖維化進(jìn)展的速度。結(jié)果: 壞死和炎癥程度改善的百分比為39%(用干擾素24周)--73%(最佳劑量的PEG-IFN 1.5mcg/kg聯(lián)合利巴韋林；P<0.001)。 纖維化惡化的百分比為23%(用干擾素24周)--8%(最佳劑量的PEG-IFN 1.5mcg/kg聯(lián)合利巴韋林；P<0.001)。與治療前相比，所有的治療方案都顯著地減緩了纖維化進(jìn)程。在153名原有肝硬化的患者中有75名發(fā)生了逆轉(zhuǎn)(49%)。治療后纖維化的好轉(zhuǎn)與6個(gè)獨(dú)立因子相關(guān): 原有的肝硬化程度([OR]=0.12；P<0.0001)、持續(xù)病毒應(yīng)答(OR=0.36；P<0.0001)、年齡<40歲(OR=0.51；P<0.001)、體重指數(shù)<27kg/m2(OR=0.65；P<0.001)、炎癥非活動(dòng)或輕微活動(dòng)(OR=0.70；P=0.02)，以及病毒載量<3.5×106copies/ml(OR=0.79；P=0.03)。結(jié)論:  聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林能顯著地減緩丙肝患者的纖維化進(jìn)程。

 

　　全世界范圍內(nèi)約有1億7千萬(wàn)人感染了慢性丙型肝炎病毒(HCV)。肝臟組織學(xué)的纖維化程度是疾病嚴(yán)重度的重要指標(biāo)，因?yàn)楸�肝的自然病程可以使肝臟纖維化逐漸進(jìn)展并最終導(dǎo)致肝硬化。大多數(shù)與慢性感染相關(guān)的并發(fā)癥都發(fā)生在形成肝硬化的患者3-5。治療可以終止或減緩肝纖維化進(jìn)程，理論上是有益的6。

 

　　過(guò)去我們?cè)��?jīng)報(bào)道過(guò)聯(lián)合干擾素和利巴韋林的方案可以減緩肝纖維化進(jìn)程，甚至在一些患者中可以發(fā)生逆轉(zhuǎn)。對(duì)纖維化的治療效果與治療反應(yīng)和干擾素的療程有關(guān)7。

 

　　近來(lái)研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)干擾素相比，聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)在產(chǎn)生持續(xù)病毒應(yīng)答方面效果顯著提高。單一治療8-10或聯(lián)合利巴韋林11治療的效果都有顯著提高。但是這些新的方案在組織學(xué)改善方面的效果還沒(méi)有明確的驗(yàn)證8-11。

 

　　本項(xiàng)研究的目的是比較各種不同的方案(PEG-IFN單獨(dú)使用或聯(lián)合利巴韋林)在減緩纖維化進(jìn)程和炎癥壞死程度方面的效果以及識(shí)別這些變化的危險(xiǎn)因素。這項(xiàng)分析主要是明確在已清除病毒患者和未清除病毒患者中的治療效果。

 

材料和方法

　　從4個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)獲取關(guān)于長(zhǎng)效干擾素α-2b（PEG-IFN，先靈葆雅公司產(chǎn)品）8單獨(dú)治療，或聯(lián)合利巴韋林11，或干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林(先靈葆雅公司產(chǎn)品)12-13治療的數(shù)據(jù)。血清學(xué)確診的慢丙肝病人如果有治療前后肝穿標(biāo)本對(duì)照的也包括在內(nèi)。重疊HBV或HIV感染的，每天酒精消耗量大于50克的以及有其他肝臟疾病的患者(血色病，自身免疫性肝病，α1抗胰蛋白酶缺乏癥，脂肪肝)被排除在外。在所有的臨床試驗(yàn)中，對(duì)研究可能造成的結(jié)果進(jìn)行闡明后簽署了知情同意書(shū)。所有關(guān)鍵的試驗(yàn)都有預(yù)期的相似設(shè)計(jì)，主要是相同的組織學(xué)和病毒學(xué)的方法8，11－13。

 

　　建立一個(gè)綜合了4個(gè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)庫(kù)，包括以下內(nèi)容: 性別、第一次肝穿刺的年齡、感染的年齡、體重指數(shù)、推測(cè)的感染模式(腸道外的，通常是靜脈用的藥物、輸血以及其他未知因素)、治療的類(lèi)型(PEG-IFN+利巴韋林，IFN+利巴韋林，PFG-IFN，IFN)、療程(24周或48周)、METAVIR肝纖維化分級(jí)、在第一次和第二次肝穿刺時(shí)的炎癥活動(dòng)度、兩次肝穿刺相隔的時(shí)間、在治療前、治療結(jié)束時(shí)和隨訪結(jié)束時(shí)(治療結(jié)束后六個(gè)月)的病毒載量，以及HCV的基因型。十種不同的治療方案作比較: 標(biāo)準(zhǔn)干擾素(α-2b，3MU， 每周3次[TIW]) 24周，標(biāo)準(zhǔn)干擾素48周，PEG-IFN 0.5 (0.5 mcg/kg) 48周， PEG-IFN 1.0 48周， PEG-IFN 1.5 48周， 標(biāo)準(zhǔn)干擾素-利巴韋林(體重<75kg，1000mg；>=75kg，1200mg) 24周， 標(biāo)準(zhǔn)干擾素-利巴韋林 48周， 1.5 PEG-IFN 1月后換用0.5 PEG-IFN -利巴韋林(體重<75kg，1000mg；>=75kg，1200mg)(本方案為指定的0.5 PEG-IFN -利巴韋林)，小劑量利巴韋林(10.6 mg/kg或更少)聯(lián)合1.5 PEG-IFN， 以及大劑量利巴韋林(大于10.6 mg/kg)聯(lián)合1.5 PEG-IFN。大劑量利巴韋林(大于10.6 mg/kg)聯(lián)合1.5 PEG-IFN是目前歐洲地區(qū)的推薦方案， 因?yàn)閯┝?lt;=10.6 mg的利巴韋林效果較差11。在這些方案中，3個(gè)不是依據(jù)體重調(diào)整的: IFN單用24 周或48周以及小劑量利巴韋林聯(lián)合1.5 PEG-IFN。由于缺乏未治療的隨機(jī)隊(duì)列，第一種方案（IFNα-2b，3MU， TIW， 24周）被視為對(duì)照組，其他9組相應(yīng)的作為加強(qiáng)組。

 

　　使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行肝活檢，依據(jù)METAVIR評(píng)分方法評(píng)估纖維化等級(jí)和炎癥活動(dòng)程度14－15。纖維化等級(jí)評(píng)分為0－4：F0=沒(méi)有纖維化；F1=門(mén)靜脈區(qū)有纖維化但沒(méi)有纖維間隔形成； F2=少量纖維間隔形成；F3=大量的纖維間隔但沒(méi)有肝硬化；F4=肝硬化。病理學(xué)家用這種方法重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到了確認(rèn)14。從正常肝臟或門(mén)脈區(qū)纖維化（F0/F1）進(jìn)展到門(mén)脈區(qū)以外的纖維間隔形成（F2/F3/F4）(在本文中稱為“顯著纖維化”)呈現(xiàn)了由HCV感染所導(dǎo)致的疾病進(jìn)展情況，最終形成肝硬化（F4）。以上提到的炎癥活動(dòng)度（炎癥壞死的密度，多數(shù)為壞死）分級(jí)如下：A0=組織學(xué)上炎癥不活動(dòng)；A1=輕微活動(dòng)；A2=中度活動(dòng)；A3=嚴(yán)重活動(dòng)。在這些研究正進(jìn)行中，而沒(méi)有相關(guān)的臨床、生化、治療方案的相關(guān)資料時(shí)，一名病理學(xué)家(Zachary Goodman)分析了這些肝活檢結(jié)果。

在所有4個(gè)臨床研究中，由洛山嘰一個(gè)中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)定了血清HCV-RNA水平。運(yùn)用了反轉(zhuǎn)錄酶的循環(huán)聚合酶鏈反應(yīng)，可測(cè)得的低限為50 IU/ml(100 copies/ml)16。測(cè)定的中位數(shù)為3.5×106copies/ml，相當(dāng)于1.3×106 IU/ml17。HCV基因型也作了測(cè)定18。

 

肝臟纖維化進(jìn)程的評(píng)估:  3種方法進(jìn)行分析

 

　　第一種，我們比較各種不同的治療方案，依據(jù)纖維化程度好轉(zhuǎn)至少一級(jí)、維持穩(wěn)定和惡化至少一級(jí)的患者百分比。

 

　　第二種，我們比較不同的治療方案，依據(jù)治療前后纖維化進(jìn)展的速度。這些評(píng)估以前已被廣泛的敘述和確認(rèn)。

 

　　治療后的纖維化進(jìn)展速度是依據(jù)兩次肝穿(治療前后)之間METAVIR評(píng)分變化比例的不同和兩次肝穿相隔的時(shí)間來(lái)評(píng)判的。治療前的纖維化進(jìn)程是依據(jù)治療前肝穿刺的纖維化METAVIR評(píng)分和估計(jì)感染的持續(xù)時(shí)間來(lái)評(píng)判的。由于這些評(píng)估的非正態(tài)分布以及非線性曲線，只有中位數(shù)和非參數(shù)檢驗(yàn)被運(yùn)用。過(guò)去的研究中，我們已經(jīng)通過(guò)比較成對(duì)的肝穿結(jié)果確認(rèn)了評(píng)估的結(jié)果(對(duì)照組的隊(duì)列隨訪和多因素分析)2。

 

　　第三種，我們比較各種不同的治療方案，依據(jù)其他的危險(xiǎn)因子進(jìn)行多元分析。關(guān)鍵點(diǎn)是第二次肝穿為顯著纖維化的患者百分比。

關(guān)于炎癥活動(dòng)度(壞死和炎癥)的評(píng)估，依據(jù)炎癥程度好轉(zhuǎn)至少一級(jí)、維持穩(wěn)定和惡化至少一級(jí)的患者百分比。我們選定METEVIR評(píng)分中壞死和炎癥好轉(zhuǎn)一級(jí)的為較大的改變。METAVIR評(píng)分中的一級(jí)相當(dāng)于Knodell指數(shù)中的四級(jí)14-15。這是組織學(xué)改善的通常定義的兩倍。

 

　　最后，我們驗(yàn)證了關(guān)于加強(qiáng)治療組(9種治療方案，包括IFN或PEG-IFN單一治療48周或聯(lián)合利巴韋林治療)與對(duì)照組(標(biāo)準(zhǔn)干擾素α-2b，3MU， TIW， 24周，只有5% 獲得持續(xù)病毒應(yīng)答)比較，可以逆轉(zhuǎn)肝硬化(依據(jù)肝穿刺標(biāo)本上纖維化評(píng)分的改變)的假說(shuō)。如果與對(duì)照組相比出現(xiàn)更多的逆轉(zhuǎn)，那么將強(qiáng)烈提示與未治療組相比會(huì)有更顯著的效果。為此，我們比較了對(duì)照組和加強(qiáng)治療組之間的基線肝硬化逆轉(zhuǎn)的患者百分比。當(dāng)然，考慮到有取樣誤差存在，我們比較了各組間肝穿標(biāo)本的大小。

 

統(tǒng)計(jì)方法

 

　　四個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)都包括3至4個(gè)組(表1)。不同的臨床試驗(yàn)中有相同的治療方案。因此，有些是在隨機(jī)組之間比較(“直接比較”，如在Poynard試驗(yàn)中IFN-R 48周與IFN 48周比較)，有些是合并組的比較(Poynard、 Hutchison、Manns試驗(yàn)中的IFN-R 48周與Poynard、 Hutchison、Lindsay-Trepo試驗(yàn)中的IFN 48周比較)。因此，我們做了兩次分析，一次是在直接隨機(jī)組之間比較，一次是在合并組間比較。表2顯示了每個(gè)臨床試驗(yàn)的每一組的詳細(xì)資料。單一變量在不同變異度的計(jì)數(shù)資料等級(jí)檢驗(yàn)用t檢驗(yàn)、Mann-Whitney檢驗(yàn)和Kruskal-Wallis檢驗(yàn)(在多個(gè)比較中用Bonferroni方法)。計(jì)量資料用 Fisher exact檢驗(yàn)，中位數(shù)差異用Wilcoxon符號(hào)等級(jí)檢驗(yàn)20。多元分析用邏輯回歸分析的方法20。治療后肝穿刺顯示沒(méi)有明顯肝纖維化的患者百分比的獨(dú)立相關(guān)因素用邏輯回歸模式評(píng)估。該模式評(píng)估下列因素:利巴韋林聯(lián)合治療(是或不是)，療程(24或48周)，干擾素(聚乙二醇化或不是)，第一次肝穿刺的年齡(小于40歲)，性別，基因型(第一次分析時(shí)為2或3或其他，然后3或其他，因?yàn)榛�因�?型與肝臟脂肪變和纖維化相關(guān))，基線病毒載量(低于或高于中位數(shù)1.3×106 IU/ml)，纖維化分級(jí)(F0/F1或F2/F3/F4)，第一次肝穿刺時(shí)炎癥的活動(dòng)度(A0/A1或A2/A3)，持續(xù)病毒應(yīng)答(或不是)，復(fù)發(fā)(是或不是)，體重指數(shù)(低于或高于中位數(shù)27)，以及對(duì)比的兩次肝穿刺的標(biāo)本大小以減少取樣誤差(大于或小于中位數(shù)30mm)。持續(xù)應(yīng)答定義為在治療結(jié)束時(shí)和結(jié)束后24周血清HCV-RNA為陰性(<50 IU/ml)，無(wú)反應(yīng)定義為治療結(jié)束時(shí)和結(jié)束后24周HCV-RNA為陽(yáng)性。

 

結(jié)果

 

　　四個(gè)臨床試驗(yàn)中4493名初發(fā)患者中有3010名患者完成了前后兩次肝穿刺，并在這過(guò)程中完成了平均為20個(gè)月的治療(表1)。在本次分析中有兩次肝穿標(biāo)本的人群與原始樣本人群之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異�；�線資料顯示，2243名患者沒(méi)有顯著的肝纖維化(75%)，767名患者有顯著肝纖維化(25%)，673名患者沒(méi)有顯著的炎癥活動(dòng)(22%)，2337名患者有顯著的炎癥活動(dòng)。美國(guó)1880名患者的平均體重為84 kg，與非美國(guó)地區(qū)的平均體重為74 kg相比(P<0.0001)。

 

表1  隨 機(jī)臨 床 試 驗(yàn) 所 有 患 者 和 有 成 對(duì) 肝 穿 刺 患 者 資 料

 

 

  IFN/利巴韋林 IFN-利巴韋林 PEG-IFN PFG-IFN/利巴韋林 成對(duì)肝穿刺的總數(shù)

第一作者 Poynard12 McHutchison13 Lindsay-Trepo8 Manns13

  總數(shù)N=832 成對(duì)肝穿N=562 總數(shù)N=912 成對(duì)肝穿N=670 總數(shù)N=1219 成對(duì)肝穿N=744 總數(shù)N=1530 成對(duì)肝穿N=1034 N=3010

接受治療(N)                  

IFN24周 0 0 231 176 0 0 0 0 176

IFN48周 278 191 225 158 303 191 0 0 540

IFN+利巴韋林 24周 281 204 228 179 0 0 0 0 383

IFN+利巴韋林 48周 278 167 228 157 0 0 505 334 658

PEG-IFN 0.5 48周 0 0 0 0 315 198 0 0 198

PEG-IFN 1.0 48周 0 0 0 0 297 178 0 0 178

PEG-IFN 1.5 48周 0 0 0 0 304 177 0 0 177

PEG 0.5-利巴韋林48周 0 0 0 0 0 0 514 361 361

PEG 1.5-利巴韋林48周 0 0 0 0 0 0 511 339 339

平均年齡(歲) 41 41 44 44 43 43 43 43 43

性別，男性百分比(%) 65 65 65 67 65 65 66 65 65

平均體重(kg) 74 74 83 83 80 80 82 83 80

體重指數(shù)(kg/m2) 25 25 27 27 27 27 27 27 27

感染來(lái)源(%)                  

輸血 25 26 22 23 21 21 21 22 23

靜脈藥癮 42 42 52 52 48 49 64 64 53

其他未知原因 34 32 26 25 31 30 15 14 24

感染持續(xù)時(shí)間                  

可利用資料(%) 81 81 84 84 74 74 100 100 83

中位數(shù)(年) 14 14 19 19 18 18 17 17 18

肝穿刺相隔時(shí)間                  

均數(shù)(月) 19 19 18 18 21 21 21 21 20

肝穿刺標(biāo)本大小(mm) 14 14 16 16 16 16 16 16 16

第一次肝穿刺的組織學(xué)                  

平均METAVIR分級(jí) 1.3 1.3 1.5 1.5 1.3 1.3 1.5 1.5 1.4

沒(méi)有纖維化(F0)(%) 2 2 2 2 4 3 1 1 2

門(mén)靜脈區(qū)纖維化(F1) 79 78 69 70 77 76 70 68 73

少量纖維間隔(F2) 9 9 14 14 9 11 17 17 13

大量纖維間隔(F3) 6 6 10 10 6 6 6 7 7

肝硬化(F4) 4 5 5 5 4 3 6 7 5

平均炎癥活動(dòng)度                  

分級(jí) 2.0 2.0 2.2 2.2 2.0 2.0 2.3 2.3 2.2

不活動(dòng)(A0) 2 2 1 1 3 2 1 1 2

輕微活動(dòng)(A1) 26 25 22 23 23 22 16 16 21

中等活動(dòng)(A2) 40 40 34 33 44 44 38 36 39

嚴(yán)重活動(dòng)(A3) 32 33 43 43 30 32 45 47 38

病毒學(xué)評(píng)估(%) 100 100 100 100 100 100 100 100 100

基因型(%)                  

1型 59 60 72 71 70 70 68 70 69

2型或3型 36 35 26 27 27 27 29 28 28

其他基因型 6 5 2 2 3 3 3 2 3

最初的血清HCVRNA                  

中位數(shù)(百萬(wàn)IU/ml) 1.6 1.6 1.9 1.9 1.7 1.7 1.4 1.4 1.5

 

 

各種方案的持續(xù)病毒應(yīng)答率

 

　　各種方案的持續(xù)病毒應(yīng)答率從5%到63%不等(圖1)。這個(gè)比率與總體人群相比沒(méi)有顯著性差異。

 

 

 

圖1. 10種不同治療方案都有持續(xù)病毒應(yīng)答出現(xiàn)。持續(xù)病毒應(yīng)答率依據(jù)治療方案不同從5%-63%。IFN24周為5%(9/176)，IFN48周為16%(86/540)，PEG 0.5為21%(41/198)， PEG1.0為27%(48/178)， PEG 1.5為29%(52/177)，IFN-利巴韋林24周為34%(131/383)， IFN-利巴韋林48周為51%(334/658)， PEG 0.5-利巴韋林為54%(194/361)， PEG 1.5-小劑量利巴韋林為56%(125/222)， PEG 1.5-大劑量利巴韋林（>10.6mg/kg）為63%(74/117)。黑標(biāo)為歐洲和美國(guó)藥物管理部門(mén)推薦的方案。

 

總體組織學(xué)應(yīng)答

 

　　有20% 患者纖維化分級(jí)有改善，65%的患者維持原樣，15%的患者惡化(表2和3)。大多數(shù)分級(jí)的改變?yōu)?級(jí)改變:兩次肝穿顯示改善的患者中有16% 改善1級(jí)，4%有2-3級(jí)的改善；惡化的患者中有12% 加重1級(jí)，3% 加重2-3級(jí)。有55%的患者炎癥活動(dòng)度得到改善，3%維持穩(wěn)定，14%有惡化。第二次肝穿刺時(shí)用加強(qiáng)方案治療的2834名患者中有175名(6%)出現(xiàn)了肝硬化，176名對(duì)照組治療的患者中有18名出現(xiàn)肝硬化(10%，P=0.03)。

 

表2  PEG-IFN 聯(lián) 合 利 巴 韋 林 治 療 對(duì) 纖 維 化 分 級(jí) 的 影 響

 

分組 樣本數(shù) 改善 穩(wěn)定 惡化

所有患者 3010 590(20%) 1955(65%) 465(15%)

持續(xù)應(yīng)答a 1094 277(25%) 740(68%) 77(7%)

復(fù)發(fā) 464 74(16%) 311(67%) 79(17%)

非應(yīng)答 1452 239(17%) 904(62%) 309(21%)

PEG 1.5-R 48周b 339 78(23%) 206(61%) 55(16%)

大劑量利巴韋林 117 28(24%) 79(68%) 10(8%)

小劑量利巴韋林 222 50(23%) 57(57%) 45(20%)

PEG 0.5-R 48周 361 82(23%) 242(67%) 37(10%)

IFN-R 48周 658 132(20%) 437(66%) 89(14%)

Poynard 167 31(19%) 111(66%) 25(15%)

McHutchison 157 28(18%) 102(65%) 27(17%)

Manns 334 73(22%) 224(67%) 37(11%)

IFN-R 24周 383 76(20%) 252(66%) 55(14%)

Poynard 204 45(22%) 137(67%) 22(11%)

McHutchison 179 31(17%) 115(64%) 33(19%)

PEG 1.5 48周 177 30(17%) 115(65%) 32(18%)

PEG 1.0 48周 178 38(21%) 111(62%) 29(16%)

PEG 0.5 48周 198 43(22%) 122(62%) 33(17%)

IFN 48周 540 89(16%) 356(66%) 95(18%)

Poynard 191 34(18%) 125(65%) 32(17%)

McHutchison 158 29(18%) 100(64%) 29(18%)

Lindsay-Trepo 191 36(14%) 131(69%) 34(18%)

IFN 24周c 176 22(12%) 114(65%) 40(23%)

 

 

注:Poynard試驗(yàn)有3組:IFN-利巴韋林48周， IFN-利巴韋林24周，IFN 48周。 McHutchison試驗(yàn)除了上述3組外加上24周IFN治療。 Lindsay-Trepo試驗(yàn)有4組： PEG-IFN 1.5 48周，PEG-IFN 1.0 48周，PEG-IFN 0.5 48周，IFN 48周。 Manns試驗(yàn)有3組： PEG 1.5-利巴韋林48周， PEG 0.5-利巴韋林48周， IFN+利巴韋林 48周。在單個(gè)的臨床試驗(yàn)中各組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

a纖維化程度惡化的百分比在應(yīng)答患者中低于非應(yīng)答患者(P<0.001)和復(fù)發(fā)患者(P<0.001)， 在復(fù)發(fā)和非應(yīng)答患者間(P=0.046)也有差異。

 

　　b纖維化程度惡化百分比在用PEG-IFN 1.5 48周聯(lián)合大劑量利巴韋林(>10mg/kg)的患者低于小劑量利巴韋林(P=0.005)。用PEG-IFN 1.5 48周聯(lián)合大劑量利巴韋林治療的患者纖維化惡化少于IFN 24周(P=0.001)，少于IFN 48周(P=0.02)，少于PEG-IFN 0.5 48周(P=0.04)， 少于PEG-IFN 1.0 48周(P=0.05)， 少于PEG-IFN 1.5 48周(P=0.03)，少于IFN-利巴韋林 24周(P=0.02)， 少于IFN-利巴韋林 48周(P=0.006)， 少于PEG-IFN 0.5 聯(lián)合利巴韋林48周(P=0.05)

 

　　c纖維化程度惡化百分比在IFN治療24周的患者高于IFN-利巴韋林 24周(P=0.02)，高于IFN-利巴韋林 48周(P=0.003)， 高于PEG-IFN 0.5(P=0.003)，高于 PEG-IFN 1.5聯(lián)合大劑量利巴韋林(P=0.001)。

 

表3  PEG-IFN 聯(lián) 合 利 巴 韋 林 治 療 對(duì) 炎 癥 活 動(dòng) 度 分 級(jí) 的 影 響

 

 

分組 樣本數(shù) 改善 穩(wěn)定 惡化

所有患者 3010 1660(55%) 924(31%) 426(14%)

持續(xù)應(yīng)答a 1094 944(86%) 131(12%) 19(2%)

復(fù)發(fā) 464 200(43%) 168(36%) 96(21%)

非應(yīng)答 1452 516(36%) 625(43%) 311(21%)

PEG 1.5-R 48周b 339 230(68%) 75(22%) 34(10%)

大劑量利巴韋林 117 85(73%) 25(21%) 7(6%)

小劑量利巴韋林 222 145(65%) 50(23%) 27(12%)

PEG 0.5-R 48周 361 254(70%) 85(24%) 22(6%)

IFN-R 48周 658 424(64%) 158(24%) 76(12%)

Poynard 167 103(62%) 41(25%) 23(14%)

McHutchison 157 91(58%) 46(29%) 20(13%)

Manns 334 230(59%) 71(21%) 33(10%)

IFN-R 24周 383 193(51%) 131(34%) 59(15%)

Poynard 204 102(50%) 72(35%) 30(15%)

McHutchison 179 91(51%) 59(33%) 29(16%)

PEG 1.5 48周 177 86(49%) 59(33%) 32(18%)

PEG 1.0 48周 178 88(49%) 63(36%) 27(15%)

PEG 0.5 48周 198 95(48%) 69(35%) 34(17%)

IFN 48周 540 221(41%) 216(40%) 103(19%)

Poynard 191 70(37%) 77(40%) 44(23%)

McHutchison 158 57(36%) 71(45%) 30(19%)

Lindsay-Trepo 191 94(49%) 68(36%) 29(15%)

IFN 24周c 176 69(39%) 68(39%) 39(22%)

 

 

注:在Mchutchison試驗(yàn)中的各個(gè)隨機(jī)組之間炎癥活動(dòng)度改善百分比有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在用IFN-利巴韋林治療48周中高于IFN治療24周(P=0.0006，與IFN48周比P=0.0001;聯(lián)合治療24周與IFN治療48周比P=0.006，與IFN24周比P=0.03)。在Poynard試驗(yàn)中的各個(gè)隨機(jī)組之間炎癥活動(dòng)度改善百分比有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 在用IFN-利巴韋林治療48周中高于IFN治療48周(P<0.001);聯(lián)合治療24周與IFN治療48周比P=0.007。

a炎癥活動(dòng)度改善的百分比在應(yīng)答患者中低于非應(yīng)答患者(P<0.001)和復(fù)發(fā)患者(P<0.001)，在復(fù)發(fā)和非應(yīng)答患者間(P=0.009)也有差異。

 

　　b炎癥活動(dòng)度改善的百分比在用PEG-IFN 1.5 48周聯(lián)合大劑量利巴韋林高于IFN 24周(P<0.001)，高于IFN 48周(P<0.0001)， 高于PEG-IFN 0.5 48周(P<0.001)， 高于PEG-IFN 1.0 48周(P<0.0001)， 高于PEG-IFN 1.5 48周(P<0.0001)， 高于IFN-利巴韋林 24周(P<0.0001)。

 

　　c炎癥活動(dòng)度改善的百分比在用IFN-利巴韋林48周高于IFN治療24周 (P<0.0001)，高于IFN 48周(P<0.0001)， 高于PEG-IFN 0.5 48周(P<0.0001)，高于PEG-IFN 1.0 48周(P=0.0003)，高于PEG-IFN 1.5 48周(P=0.0001)，高于IFN-利巴韋林 24周(P<0.0001)。

 

依據(jù)病毒應(yīng)答的組織學(xué)應(yīng)答

 

　　在獲得持續(xù)病毒應(yīng)答的患者中，纖維化程度的惡化(7%)少于復(fù)發(fā)(17%)或無(wú)應(yīng)答患者(21%)(兩項(xiàng)比較的P值均<0.001；表2)，而且炎癥活動(dòng)度改善也較明顯(86% vs. 43% 和36%，兩項(xiàng)比較的P值均<0.001；表3)。復(fù)發(fā)與無(wú)應(yīng)答相比，也有顯著性差異(P=0.046，P=0.009)。

 

 

 

依據(jù)治療方案的組織學(xué)應(yīng)答

 

　　在隨機(jī)的不同治療的分組中，在炎癥活動(dòng)度的改善方面，IFN-利巴韋林治療48周與IFN單獨(dú)治療48或24周相比在兩個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)中還是有顯著性差異的(表2或表3)。隨機(jī)分組的纖維化程度沒(méi)有顯著性差異。

 

　　在各個(gè)不同的治療方案間有高度的顯著性差異。纖維化的惡化程度從接受PEG 1.5聯(lián)合大劑量利巴韋林治療的8% 到接受干擾素治療24周的23% 不等(表2和圖2)。炎癥活動(dòng)度的改善從接受PEG 1.5聯(lián)合大劑量利巴韋林治療的73% 到接受干擾素治療24周的39% 不等(表3和圖3)。

 

 

 

圖2. 10種不同方案對(duì)纖維化分級(jí)的影響。纖維化惡化從8%(PEG 1.5-大劑量利巴韋林)到23%(IFN24周)。具體的數(shù)字和統(tǒng)計(jì)分析見(jiàn)表2。

 

 

 

圖3. 10種不同治療方案都有持續(xù)病毒應(yīng)答出現(xiàn)。炎癥活動(dòng)度改善從73%( PEG 1.5-大劑量利巴韋林)到39%(IFN24周)。具體的數(shù)字和統(tǒng)計(jì)分析見(jiàn)表3。

 

治療前后纖維化進(jìn)展的比較

 

　　在有應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答患者中治療后的纖維化進(jìn)展都慢于治療前(P<0.001；表4)。在不同的治療方案之間沒(méi)有顯著性差異(P=0.48)。在有應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答患者之間有顯著性差異(P<0.001)。

 

表4    PEG-IFN 聯(lián) 合 利 巴 韋 林 對(duì) 肝 臟 纖 維 化 的 影 響

 

 

 分組 樣本數(shù) 估計(jì)每年纖維化進(jìn)程

治療前 治療中和治療后

中位數(shù)(95%可信區(qū)間) 中位數(shù)(95%可信區(qū)間)

所有患者 2579 0.073(0.070;0.076) 0.0(0;0)

F0/F1 1900 0.056(0.054;0.059) 0.0(0;0)

持續(xù)病毒應(yīng)答 771 0.063(0.060;0.068) 0.0(0;0)

非應(yīng)答 1129 0.053(0.051;0.055) 0.0(0;0)

F2/F3/F4 679 0.137(0.129;0.144) -0.488(-0.522;-0.491)

持續(xù)病毒應(yīng)答 210 0.139(0.127;0.149) -0.591(-0.627;-0.550)

非應(yīng)答 469 0.135(0.127;0.149) 0(-0.443;0)

第一次肝穿刺 F0/F1      

PEG1.5-利巴韋林 236 0.054(0.051-0.061) 0.0(0;0)

大劑量利巴韋林 90 0.055(0.052;0.067) 0.0(0;0)

小劑量利巴韋林 146 0.054(0.048;0.061) 0.0(0;0)

持續(xù)病毒應(yīng)答 151 0.056(0.051;0.063) 0.0(0;0)

非應(yīng)答 85 0.054(0.048;0.056) 0.0(0;0)

PEG0.5-利巴韋林 246 0.055(0.052-0.065) 0.0(0;0)

持續(xù)病毒應(yīng)答 142 0.065(0.055;0.078) 0.0(0;0)

非應(yīng)答 104 0.049(0.043;0.054) 0.0(0;0)

PEG 1.5 105 0.053(0.047-0.061) 0.0(0;0)

持續(xù)病毒應(yīng)答 36 0.084(0.056;0.111) 0.0(0;0)

非應(yīng)答 69 0.124(0.092;0.189) 0.0(0;0)

PEG 1.0 106 0.052(0.044-0.057) 0.0(0;0)

持續(xù)病毒應(yīng)答 25 0.055(0.044;0.066) 0.0(0;0)

非應(yīng)答 81 0.053(0.044;0.061) 0.0(0;0)

PEG 0.5 105 0.060(0.055-0.070) 0.0(0;0)

持續(xù)病毒應(yīng)答 26 0.080(0.053;0.167) 0.0(-0.417;0)

非應(yīng)答 79 0.059(0.050;0.069) 0.0(0;0)

第一次肝穿刺 F2/F3/F4      

PEG1.5-利巴韋林 101 0.130(0.110-0.147) -0.492(-0.556;0)

大劑量利巴韋林 27 0.137(0.103;0.162) -0.569(-1.02;0)

小劑量利巴韋林 74 0.127(0.106;0.157) -0.448(-0.550;0)

持續(xù)病毒應(yīng)答 47 0.139(0.104;0.160) -0.594(-0.492;-0.667)

非應(yīng)答 54 0.122(0.105;0.141) 0(-0.515;0)

PEG0.5-利巴韋林 113 0.138(0.126-0.163) -0.484(-0.530;0)

持續(xù)病毒應(yīng)答 50 0.147(0.116;0.195) -0.515(-0.571;-0.382)

非應(yīng)答 63 0.132(0.109;0.103) -0.432(-0.524;0)

PEG 1.5 24 0.113(0.092-0.146) -0.205(-0.563;0)

持續(xù)病毒應(yīng)答 2 0.084(0.056;0.111) -0.488(-0.563;-0.414)

非應(yīng)答 22 0.124(0.092;0.189) 0(-0.571;0)

PEG 1.0 25 0.120(0.094-0.160) -0.524(-0.649;0)

持續(xù)病毒應(yīng)答 5 0.160(0.068;0.244) -0.910(-1.773;-0.634)

非應(yīng)答 20 0.107(0.067;0.159) -0.480(-0.618;0)

PEG 0.5 40 0.113(0.091-0.140) -0.243(-0.628-0)

持續(xù)病毒應(yīng)答 6 0.105(0.074;0.138) -1.063（-1.395；-0.629）

非應(yīng)答 34 0.117(0.091;0.155) 0（-0.533；0）

 

 

注:所有的比率在治療后都低于治療前(中位數(shù)Wilcoxon 符號(hào)等級(jí)檢驗(yàn)P<0.01)。治療方案之間沒(méi)有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Kruskal-Wallis 變異度分析 P=0.48)。應(yīng)答和非應(yīng)答患者之間有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。對(duì)明確感染時(shí)間的初發(fā)患者，在基線肝硬化分級(jí)和病毒應(yīng)答方面，按照治療方案進(jìn)行效果分析。

 

沒(méi)有顯著纖維化患者隨訪結(jié)束時(shí)多元分析中的相關(guān)因素

 

　　有6個(gè)獨(dú)立因子與治療后顯著纖維化消失相關(guān)：基線纖維化分級(jí)，持續(xù)病毒應(yīng)答，年齡<40歲，體重指數(shù)<27kg／m2，沒(méi)有或者輕微的基線炎癥活動(dòng)，病毒載量低于3.5×106copies/ml （表5）。

 

表5  治 療后 顯 著 纖 維 化 消 失 相 關(guān) 因 素

 

 

危險(xiǎn)因子 比值比EXP(B) <95%可信區(qū)間 >95%可信區(qū)間 統(tǒng)計(jì)意義

基線纖維化分級(jí)F0/F1 0.12 0.10 0.15 P<0.0001

持續(xù)病毒應(yīng)答 0.36 0.28 0.47 P<0.0001

小于70歲 0.51 0.40 0.64 P<0.0001

體重指數(shù) <27 0.65 0.53 0.79 P<0.0001

基線炎癥活動(dòng)度A0/A1 0.70 0.53 0.94 P=0.02

病毒載量<3500000 0.79 0.64 0.98 P=0.03

女性 0.81 0.65 1.01 P=0.07

復(fù)發(fā) 0.84 0.63 1.11 P=0.23

48周療程 0.91 0.68 1.21 P=0.48

PEG-IFN 0.99 0.79 1.24 P=0.50

基因型3型 1.08 0.79 1.49 P=0.61

與利巴韋林聯(lián)合 1.16 0.93 1.44 P=0.19

肝穿刺標(biāo)本<30mm 0.97 0.79 1.19 P=0.80

 

 

注:共有2861名患者具備全部的數(shù)據(jù)，其中685名在第二次肝穿刺時(shí)出現(xiàn)顯著纖維化(F2/F3/F4)。R2相關(guān)系數(shù)為0.21(P<0.001)。

 

未獲得持續(xù)病毒應(yīng)答的患者組織學(xué)改善的相關(guān)因素

 

　　相同的危險(xiǎn)因子與未獲得持續(xù)病毒應(yīng)答患者（復(fù)發(fā)和非應(yīng)答患者）的顯著纖維化相關(guān)。與其他治療方案相比，PEG 0.5聯(lián)合利巴韋林在纖維化和炎癥程度的改善方面有較好的效果：纖維化程度有21％的改善與干擾素治療24周有12％的改善相比（P=0.04），與干擾素治療48周有15％的改善相比（表6）；炎癥程度有50％的改善與干擾素治療24周相比（37％，P=0.02），與干擾素治療48周相比（33％，P=0.0001），與PEG-IFN 0.5治療48周相比（35％，P=0.02），與PEG-IFN 1.0治療48周相比（35％，P=0.007），與PEG-IFN 1.5治療48周相比（37％，P=0.02），與干擾素-利巴韋林治療24周相比（34％，P=0.0008），與干擾素-利巴韋林治療48周相比（40％，P=0.03；表7）。

 

表6   PEG聯(lián)合利巴韋林對(duì)未獲得持續(xù)應(yīng)答患者(非應(yīng)答或復(fù)發(fā))纖維化進(jìn)程的影響

 

 

分組 樣本數(shù) 改善 穩(wěn)定 惡化

PEG1.5-利巴韋林48周 140 25(18%) 77(55%) 38(27%)

大劑量利巴韋林 43 8(19%) 27(62%) 8(19%)

小劑量利巴韋林 97 17(17%) 50(52%) 30(31%)

PEG0.5-利巴韋林48周a 167 35(21%) 107(64%) 25(15%)

IFN-利巴韋林 48周 124 54(17%) 207(64%) 63(19%)

IFN-利巴韋林 24周 252 42(16%) 163(65%) 47(19%)

PEG 1.5 48周 125 18(14%) 80(64%) 27(22%)

PEG 1.0 48周 130 22(17%) 79(61%) 29(22%)

PEG 0.5 48周 157 27(17%) 98(62%) 32(20%)

IFN 48周 454 69(15%) 298(66%) 27(19%)

IFN 24周 167 21(12%) 106(64%) 40(24%)

 

 

a纖維化分級(jí)惡化百分比在PEG0.5-利巴韋林48周低于IFN 24周(P=0.04)， 低于IFN 48周(P<0.0001)

 

 

表7   PEG聯(lián)合利巴韋林對(duì)未獲得持續(xù)應(yīng)答患者(非應(yīng)答或復(fù)發(fā))炎癥活動(dòng)度的影響

分組 樣本數(shù) 改善 穩(wěn)定 惡化

PEG1.5-利巴韋林48周 140 55(39%) 54(39%) 31(22%)

大劑量利巴韋林 43 19(44%) 17(40%) 7(16%)

小劑量利巴韋林 97 36(37%) 37(38%) 30(25%)

PEG0.5-利巴韋林48周a 167 84(50%) 63(38%) 20(12%)

IFN-利巴韋林 48周b 124 130(40%) 124(38%) 70(22%)

IFN-利巴韋林 24周 252 85(34%) 210(44%) 57(23%)

PEG 1.5 48周 125 46(37%) 51(41%) 28(22%)

PEG 1.0 48周 130 45(35%) 58(45%) 27(20%)

PEG 0.5 48周 157 58(37%) 67(40%) 32(23%)

IFN 48周 454 151(33%) 200(44%) 103(23%)

IFN 24周 167 62(37%) 66(40%) 39(23%)

 

 

注: a炎癥活動(dòng)度改善百分比在PEG1.5-利巴韋林48周高于IFN 24周(P=0.02)，高于IFN 48周(P=0.0001)， 高于PEG0.5 48周(P=0.02)，高于PEG 1.0 48周(P=0.007)，高于PEG 1.5 48周(P=0.02)，高于IFN-利巴韋林 24周(P=0.0008)， 高于IFN-利巴韋林 48周(P=0.03)。在復(fù)發(fā)患者和非應(yīng)答患者之間差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

b炎癥活動(dòng)度改善百分比在IFN-利巴韋林 48周高于IFN 48周(P=0.049)。

 

 

　　在纖維化和炎癥程度的改變之間有顯著的相關(guān)性，但在所有患者中一致性較差。這些情況在非應(yīng)答患者中也能看到（數(shù)據(jù)未顯示）。

 

肝硬化患者的治療

 

　　治療前的第一次肝穿刺共有153名患者有肝硬化。出現(xiàn)肝硬化“逆轉(zhuǎn)”（基與肝穿刺標(biāo)本的纖維化評(píng)分改變）的有75 名（49％），在對(duì)照組中沒(méi)有出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)（表8）。肝硬化逆轉(zhuǎn)者中有1／3為持續(xù)應(yīng)答者；他們與未發(fā)生逆轉(zhuǎn)的患者相比都是比較年輕，并在炎癥活動(dòng)度分級(jí)上有明顯改善者。比較發(fā)生和未發(fā)生逆轉(zhuǎn)的患者肝活檢標(biāo)本的大小，沒(méi)有顯著差異。在75名出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)的患者中有23名第2次肝穿刺為3級(jí)，26名為2級(jí)，23名為1級(jí)，3名沒(méi)有纖維化。第2次肝活檢的平均纖維化評(píng)分為1.9±0.9（SD），平均炎癥活動(dòng)分級(jí)改善從2.5±0.7到1.6±0.9（P<0.01）。

 

表8    153名基線肝硬化患者治療:與肝穿刺標(biāo)本纖維化評(píng)分改變的相關(guān)因素

 

 

因素 肝硬化逆轉(zhuǎn)n=75 肝硬化未逆轉(zhuǎn)n=78 統(tǒng)計(jì)意義

治療方案a     P=0.003

48周 IFN或利巴韋林 75(100%) 69(89%)  

24周 IFN 3MU TIW 0(0%) 9(11%)  

持續(xù)病毒應(yīng)答b 25(33%) 12(15%) P=0.01

復(fù)發(fā) 12(16%) 13(17%) P=0.91

年齡 44.7±7.4 47.2±7.8 P=0.045

體重指數(shù) 29.0±6.3 30.2±6.4 P=0.26

女性 18(24%) 24(31%) P=0.37

基線炎癥活動(dòng) A0/A1 9(12%) 7(9%) P=0.60

隨訪炎癥活動(dòng) A0/A1 34(45%) 18(23%) P=0.004

病毒載量<3500000 30(41%) 32(41%) P=1.00

基因型3型 18(24%) 13(17%) P=0.31

基線體重 87±20 90±21 P=0.11

基線肝穿標(biāo)本>15mm 28(37%) 27(35%) P=0.73

隨訪肝穿標(biāo)本>15mm 20(27%) 27(28%) P=0.83

兩次肝穿間隔時(shí)間(月) 21±4 21±4 P=0.72

感染時(shí)間 20.5±10.0 21.0±10.1 P=0.75

 

 

注:a標(biāo)準(zhǔn)干擾素 3.0×106 IU  tiw 治療24周作為對(duì)照組，其他治療方案為加強(qiáng)治療組。

b在多元回歸分析中，只有持續(xù)病毒應(yīng)答與肝硬化逆轉(zhuǎn)高度相關(guān)(比值比=0.39;95%可信區(qū)間為0.17-0.85;P=0.02)

 

 

討論

 

　　縱觀4個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，我們可以對(duì)10種不同的治療方案在改善丙肝患者肝臟組織學(xué)方面作出評(píng)價(jià)。至少在2年的組織學(xué)隨訪中，這些治療24周或48周的方案使我們看到了肝臟壞死和炎癥分級(jí)的改善和纖維化進(jìn)程的縮短。分析也顯示組織學(xué)的改善與病毒應(yīng)答和一些基線因素相關(guān)。PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林的治療使50%以上的患者根除了病毒，因而具有潛在的預(yù)防肝硬化的作用，這一方案比過(guò)去的標(biāo)準(zhǔn)干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療效果好7。在隨訪結(jié)束時(shí)，一半有基線肝硬化的患者用加強(qiáng)方案治療后肝硬化消失。

 

　　與以上的分析相比較，在用上述三個(gè)主要危險(xiǎn)因子（病毒應(yīng)答，纖維化分級(jí)，年齡）調(diào)整之后，一個(gè)新的因素----體重指數(shù)表現(xiàn)出與肝硬化之間的顯著相關(guān)性。性別可能是一個(gè)混雜因素，在考慮了體重指數(shù)之后它的相關(guān)性消失了。在所有這些臨床試驗(yàn)的治療和隨訪過(guò)程中，患者的飲酒量都沒(méi)有考慮在內(nèi)。這是本次研究的缺陷。大量飲酒是一個(gè)排除標(biāo)準(zhǔn)，但是飲酒量的改變可能對(duì)肝硬化的進(jìn)程產(chǎn)生一定的影響。然而這些治療方案都是隨機(jī)的，可以排除一些主要的偏倚。

 

　　這項(xiàng)綜合了個(gè)體數(shù)據(jù)的分析研究有三個(gè)方法學(xué)上的弱點(diǎn)：1.并不是所有入選患者都有兩次肝穿刺結(jié)果；2.在單個(gè)的前瞻性臨床試驗(yàn)中缺乏10種不同治療方案直接的隨機(jī)比較；3.缺少未治療的對(duì)照組。由于所有的隨機(jī)入選患者和有兩次肝穿刺患者的人群間并無(wú)差異（表1），因此，與患者選擇相關(guān)的偏倚可以排除。在單個(gè)前瞻性臨床試驗(yàn)中，隨機(jī)直接比較10種不同治療方案，尚缺乏實(shí)踐的可行性。而每個(gè)新的臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)都包括了先前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案在內(nèi)。PEG-IFN單一治療的臨床試驗(yàn)開(kāi)始于1997年，在標(biāo)準(zhǔn)干擾素聯(lián)合利巴韋林臨床試驗(yàn)結(jié)束（1998年）之前。雖然缺乏10種不同治療方案之間的隨機(jī)比較，但是這些方案都同時(shí)與標(biāo)準(zhǔn)治療方案做隨機(jī)比較。并且，聯(lián)合所有四個(gè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)是可行的，因?yàn)檫@些試驗(yàn)在設(shè)計(jì)時(shí)都是圍繞一個(gè)終點(diǎn)，且所有已知的預(yù)后因素都作了一元和多元的分析。比較干擾素單一治療和未治療對(duì)照組的第一個(gè)臨床試驗(yàn)的資料無(wú)法獲得。然而，對(duì)慢丙肝患者自然病程的改善效果方面，第一個(gè)推薦的治療方案（IFN 3MU TIW 24周）在以前的隨機(jī)臨床試驗(yàn)組織學(xué)比較的多因素分析中已經(jīng)得到證實(shí)2，6，21－23。70個(gè)未治療患者兩次肝穿刺結(jié)果顯示17 ％的患者出現(xiàn)了炎癥活動(dòng)度方面的改善，64 ％的患者出現(xiàn)了纖維化程度的惡化2，6。就目前的研究而言，干擾素單一治療24周使37 ％的患者炎癥活動(dòng)度得到改善，24 ％的患者纖維化分級(jí)惡化。即使在保守方法中，第一種推薦治療方案仍被視為治療對(duì)照組，但治療之后仍可出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。最后一種推薦方案（PEG-IFN聯(lián)合大劑量利巴韋林）在組織學(xué)改善方面效果最突出：73 ％的患者出現(xiàn)了炎癥活動(dòng)度的改善，只有8 ％的患者纖維化分級(jí)惡化。

 

　　各種不同的治療方案在病毒應(yīng)答方面效果依次遞增：PEG 1.5-大劑量利巴韋林治療方案產(chǎn)生持續(xù)病毒應(yīng)答率（63 ％）比第一種推薦方案（5 ％）高58 ％。當(dāng)產(chǎn)生持續(xù)病毒應(yīng)答反應(yīng)時(shí)，組織學(xué)的改善都是相同的，與治療方案無(wú)關(guān)：86 ％的患者出現(xiàn)炎癥活動(dòng)度的改善，只有7％的患者出現(xiàn)纖維化分級(jí)的惡化。

 

　　用加強(qiáng)方案治療之后患者肝硬化逆轉(zhuǎn)的百分比高得驚人（52 ％）。在肝硬化可以治愈的結(jié)論得出之前必須強(qiáng)調(diào)本研究的局限性24。肝硬化逆轉(zhuǎn)的定義是基于肝穿刺標(biāo)本纖維化分級(jí)評(píng)分的改變。取樣誤差（特別是標(biāo)本較小時(shí)）還是可能發(fā)生的，尤其在3級(jí)（廣泛纖維化）和4級(jí)（肝硬化）之間。然而在肝硬化逆轉(zhuǎn)的患者和肝活檢沒(méi)有變化的患者之間沒(méi)有肝穿刺標(biāo)本大小的區(qū)別。如果我們分析3級(jí)和4級(jí)肝穿標(biāo)本，仍然可以發(fā)現(xiàn)50 ％的患者纖維化有顯著的改善（數(shù)據(jù)未顯示）。在炎癥活動(dòng)度改善和肝硬化逆轉(zhuǎn)之間的相關(guān)性得到證實(shí)：隨訪第二次肝活檢顯示沒(méi)有或僅有輕微壞死炎癥的患者與仍然有肝硬化的患者相比約為2倍。在肝硬化逆轉(zhuǎn)和病毒應(yīng)答以及炎癥活動(dòng)度改善之間的高度相關(guān)性不能用取樣誤差來(lái)解釋。出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)的患者都比較年輕，而且早期的肝硬化更容易逆轉(zhuǎn)。這個(gè)大規(guī)模的前瞻性研究最終確立了一個(gè)關(guān)于廣泛纖維化的新的分型，稱為“可逆的肝硬化階段”。由于這些臨床試驗(yàn)的隨訪時(shí)間在治療后都小于48周，出現(xiàn)持續(xù)病毒應(yīng)答的患者纖維化改善是否能長(zhǎng)期維持需要通過(guò)較長(zhǎng)的組織學(xué)和病毒學(xué)的隨訪研究評(píng)價(jià)。近期出現(xiàn)的非侵襲性的纖維化生化指標(biāo)的檢查可能有幫助25。

 

　　非應(yīng)答患者與應(yīng)答患者相比，纖維化改善不明顯，纖維化進(jìn)程更快。然而認(rèn)為聯(lián)合治療方案或單用干擾素方案對(duì)無(wú)應(yīng)答患者沒(méi)有價(jià)值是錯(cuò)誤的。比較用干擾素治療無(wú)應(yīng)答患者與非隨機(jī)配對(duì)的未治療患者的纖維化進(jìn)程，我們和其他一些研究學(xué)者觀察到干擾素可以延緩纖維化進(jìn)程（雖然與持續(xù)應(yīng)答患者相比效果要差得多）。這些是在一個(gè)關(guān)于肝臟壞死和炎癥程度的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)的23。在目前這個(gè)研究中，我們發(fā)現(xiàn)與治療前相比纖維化進(jìn)程得到延緩，尤其是那些本來(lái)有顯著纖維化的患者。因?yàn)殛P(guān)于纖維化進(jìn)程是否是線性的還不肯定，我們只能使用中位數(shù)或非參數(shù)統(tǒng)計(jì)的方法。不考慮17年間疾病進(jìn)展方面的信息是不公平的。每個(gè)患者第一次肝穿刺的纖維化分級(jí)體現(xiàn)了細(xì)胞外基質(zhì)形成和降解的平衡。治療后的纖維化進(jìn)程估計(jì)的缺點(diǎn)是兩次肝穿刺之間相隔的時(shí)間太短，平均為20個(gè)月。沒(méi)有獲得持續(xù)應(yīng)答的患者是否停藥過(guò)早還有爭(zhēng)議26。這些治療方案如果在治療未起效之前就停藥，那么他們?cè)诳估w維化和組織學(xué)改善方面是否有效必須謹(jǐn)慎考慮，尤其是那些顯著纖維化的患者。對(duì)于纖維化快速進(jìn)展的患者，即使病毒仍然是可測(cè)得的，還應(yīng)當(dāng)使用該治療以阻止纖維化進(jìn)程和肝硬化并發(fā)癥27。對(duì)這些隨機(jī)臨床試驗(yàn)的回顧性分析顯示維持治療有兩種選擇: PEG 1.0單一治療(最簡(jiǎn)單也是耐受性很好的方案)或PEG-IFN 0.5-利巴韋林(對(duì)非應(yīng)答患者在改善炎癥壞死方面最有效的方案)。這些方案尚待今后進(jìn)一步證實(shí)。

 

　　這項(xiàng)研究使我們確認(rèn)了體重指數(shù)是與顯著纖維化相關(guān)的主要因素，甚至對(duì)那些經(jīng)過(guò)治療的患者而言。至少有兩個(gè)原因可以解釋這個(gè)相關(guān)性。第一，干擾素和利巴韋林的治療效果都與合適的劑量有關(guān)，而這些劑量都需要依據(jù)體重調(diào)整11。第二，纖維化的進(jìn)展和機(jī)體代謝有高度相關(guān)性。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，超重的患者肝臟纖維化的危險(xiǎn)性增加，尤其是那些體重指數(shù)大于27的患者28。自這項(xiàng)研究開(kāi)始以來(lái)，患者的平均體重(尤其是美國(guó)的患者)逐漸增加。在第一項(xiàng)聯(lián)合臨床試驗(yàn)中(1995年)體重指數(shù)大于27的美國(guó)患者百分比為43%，而在第二項(xiàng)試驗(yàn)(1997年)時(shí)達(dá)51%，在最后一項(xiàng)試驗(yàn)(1998年)時(shí)達(dá)57%。在非美國(guó)患者中，三個(gè)相應(yīng)比例分別為28%，28%和32%。

 

　　我們得出結(jié)論，PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林的治療通過(guò)減緩肝纖維化進(jìn)程和減少肝硬化的發(fā)生而潛在地減少慢丙肝的發(fā)生率和死亡率。這種效果在獲得持續(xù)病毒應(yīng)答的患者中更明顯，尤其是使用PEG-IFN聯(lián)合大劑量利巴韋林的方案可以獲得最佳效果。沒(méi)有基線廣泛纖維化，小于40歲和體重指數(shù)小于27的患者無(wú)論是否獲得持續(xù)病毒應(yīng)答，肝硬化的進(jìn)程慢得多。慢丙肝患者的肝硬化逆轉(zhuǎn)是可能的。