背景：普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率為41％，本研究比較長(zhǎng)效長(zhǎng)效干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林與普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝的療效。

 

　　方法：1530例慢性丙肝病人隨機(jī)分為三組，普通干擾素α-2b，3MIU，每周三次，皮下注射，聯(lián)合利巴韋林1000－1200mg／天，口服；或長(zhǎng)效長(zhǎng)效干擾素α-2b，1.5mg/Kg，每周一次，聯(lián)合利巴韋林800mg／天；或長(zhǎng)效長(zhǎng)效干擾素α-2b，1.5mg/Kg，每周一次，連續(xù)4周后劑量改為0.5mg/Kg，每周一次，聯(lián)合利巴韋林1000－1200mg／天，三組療程均為48周；主要終點(diǎn)是持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（24周隨訪(fǎng)后血清HCV RNA仍為陰性）。進(jìn)入資料分析的病人至少接受一次治療藥物的治療。

 

　　結(jié)果：高劑量長(zhǎng)效干擾素組的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（274/511，54％）明顯高于低劑量組（244/514，47％，p=0.01）及普通干擾素組（235/505，47％，p=0.01）。三組中，基因1型病人的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為42％（145/348）、34％（118／349）及33％（114／343）。基因2，3型型的應(yīng)答率在三組中都為80％。進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)體重是持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率的重要預(yù)測(cè)因素，由于利巴韋林是按體重給藥，提示不同治療組間的差別源于組間干擾素劑型或劑量的的差別。

 

　　解釋?zhuān)褐委熉�性丙肝最有效的方案是聚乙二�?font color='#733C29'>干擾素α-2b，1.5mg/kg，每周一次，聯(lián)合利巴韋林。對(duì)基因1型患者最有益。

 

前言

 

　　慢性丙型肝炎是最常見(jiàn)的慢性肝病之一，全球患者達(dá)3億人，是肝移植最常見(jiàn)的原因。最有效的初始治療方案是干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林，治療24周或48周。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可達(dá)40％，可使患者獲得遠(yuǎn)期收益。

 

　　普通干擾素經(jīng)聚乙二醇修飾后半衰期延長(zhǎng)，藥代動(dòng)力學(xué)改善，每周給藥一次，給藥方便。聚乙二醇干擾素a單藥治療48周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率約為普通干擾素的2倍，但停藥后復(fù)發(fā)率很高，多數(shù)基因1型丙肝治療后不能達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林后，復(fù)發(fā)率下降，因此，推測(cè)聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林同樣可以降低復(fù)發(fā)率。本研究的目的是：與普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林比較，評(píng)價(jià)不同劑量方案的聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝的療效和安全性，分析聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療的療效預(yù)測(cè)因素。

 

方法

 

　　病人選擇

 

　　病人的入組標(biāo)準(zhǔn)為成人，無(wú)治療史，PCR檢測(cè)HCV　RNA陽(yáng)性，入組前1年內(nèi)肝活檢符合慢性肝炎診斷，ALT升高（超過(guò)正常值的上限，男性＞43IU/L，女性＞34IU/L），女性血紅蛋白³120g/L，男性血紅蛋白³130g/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)³3´109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)³1.5´109/L，血小板計(jì)數(shù)³100´109/L；膽紅素、白蛋白、血清肌酐正常。禁忌癥包括失代償性肝硬化、血清甲胎蛋白濃度＞50mg/L、HIV陽(yáng)性、有器官移植史、其它原因引起的肝病、有精神病史、癲癇發(fā)作史、心血管病史、血紅蛋白變異、血友病、控制不佳的糖尿病、自身免疫性疾病及不能采用避孕措施者。

 

　　試驗(yàn)設(shè)計(jì)及組織

 

　　該研究為開(kāi)放、隨機(jī)性試驗(yàn)，在歐洲、加拿大、阿根廷及美國(guó)的62個(gè)中心進(jìn)行。所有病人都簽署知情同意書(shū)，治療方案經(jīng)過(guò)每家中心的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

 

　　合格的病人按等比例隨機(jī)進(jìn)入三組，按有無(wú)肝硬化及HCV基因型分層（基因1型及非1型）。隨機(jī)方案在每個(gè)參加研究的國(guó)家內(nèi)平衡，先靈葆雅公司研究所（SPRI）提供每一分層的的3個(gè)隨機(jī)號(hào)。病人的隨機(jī)分組由獨(dú)立的隨機(jī)中心負(fù)責(zé)（信息管理系統(tǒng)，Silver Spring，MD，美國(guó)）。當(dāng)一個(gè)病人符合入組條件時(shí)，研究中心即發(fā)傳真到隨機(jī)中心，記錄患者的入組資格后，隨機(jī)中心再傳真發(fā)回病人進(jìn)入哪一組及其研究編號(hào)。

 

　　第一組治療方案：聚乙二醇干擾素α-2b（佩樂(lè)能，先靈葆雅公司，美國(guó)），1.5mg/Kg，每周一次，皮下注射，加利巴韋林（Rebetol，先靈葆雅公司，美國(guó)）800mg/天，治療時(shí)間48周（n=511）。

 

　　第二組方案：聚乙二醇干擾素α-2b，1.5mg/Kg，每周一次，治療4周后改為0.5mg/Kg，每周一次，治療44周，加利巴韋林1000-1200mg/天，治療時(shí)間48周（n=514）。

 

　　第三組方案：干擾素α-2b（甘樂(lè)能，先靈葆雅公司，美國(guó)），3MIU，每周三次，皮下注射，加利巴韋林1000-1200mg/天，治療時(shí)間48周（n=505）。

 

　　在利巴韋林劑量為1000-1200mg/天的兩組中，利巴韋林劑量按體重給藥，＜75Kg，1000mg，³75Kg，1200mg。各組利巴韋林用法均為一天兩次。聚乙二醇干擾素α-2b的劑量按體重計(jì)算，每周一次，皮下注射。治療結(jié)束后隨訪(fǎng)24周。

 

　　聚乙二醇干擾素α-2b的劑量選擇根據(jù)單藥治療時(shí)的抗病毒作用而定。單藥治療研究中，1.5mg/Kg劑量組的HCV RNA陰轉(zhuǎn)率最高。選擇800mg/天的利巴韋林劑量是擔(dān)心較高劑量聚乙二醇干擾素α-2b與貧血有關(guān)，加重利巴韋林的貧血作用。事實(shí)上，這種情況并沒(méi)有發(fā)生，而且，后來(lái)的按體重調(diào)整給藥劑量的分析結(jié)果表明，可以安全地應(yīng)用更大劑量的利巴韋林。第二組聚乙二醇干擾素α-2b劑量從1.5mg/Kg　減至0.5mg/Kg，目的是檢驗(yàn)開(kāi)始高劑量誘導(dǎo)，再低劑量維持治療的療效。加入該方案的根據(jù)是先前試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)每天高劑量干擾素α-2b，血清HCV RNA的最初清除率較快。

 

　　不良反應(yīng)分為四級(jí)：輕度、中度、重度及能危脅生命。如發(fā)生可能致命的不良反應(yīng)，則永久停藥。如發(fā)生除貧血以外的嚴(yán)重不良反應(yīng)，則長(zhǎng)效長(zhǎng)效干擾素α-2b或普通干擾素α-2b的劑量都減量50％，利巴韋林的劑量減至600mg/天。不良反應(yīng)緩解后重新開(kāi)始全量治療。如果不良反應(yīng)持續(xù)存在，則兩種藥物都終止治療。對(duì)于貧血，如果血紅蛋白下降到＜100g/L，則利巴韋林的劑量減至600mg/天，如果＜85g/L，則停藥。利巴韋林一旦減量至600mg/天，則一直堅(jiān)持到余下療程結(jié)束。對(duì)有心臟病史的患者，如果減量后4周的血紅蛋白仍然在120g/L以下，兩種藥物全部終止。

 

　　病人在門(mén)診進(jìn)行隨訪(fǎng)，時(shí)間分別為治療期間第2、4、6、8及12周，然后每6周一次，治療結(jié)束后4、12、24周。生化及血液學(xué)檢查由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。在治療前、治療期間的4、12、24、36、48周及治療結(jié)束后的12、24周定量PCR檢測(cè)血清HCV RNA，敏感性為100拷貝/mL（國(guó)家遺傳研究所，洛杉磯，美國(guó)）。HCV基因型檢測(cè)按以前發(fā)表的方法。第二次肝穿時(shí)間在治療結(jié)束后的24周，肝活檢標(biāo)本由一個(gè)病理學(xué)家進(jìn)行分析，病理檢驗(yàn)者不知道病人身份、治療方案、有無(wú)應(yīng)答及活檢相對(duì)治療的時(shí)間。

 

　　療效評(píng)價(jià)

 

　　評(píng)價(jià)療效的主要指標(biāo)是持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率，定義為隨訪(fǎng)結(jié)束后血清HCV RNA陰性。所有治療過(guò)的病人都納入結(jié)果分析，這些病人接受至少一個(gè)劑量的治療藥物。隨訪(fǎng)期間HCV RNA檢測(cè)結(jié)果缺失的病人按非應(yīng)答處理。根據(jù)Knodell組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)評(píng)估炎癥及纖維化程度，確定組織學(xué)應(yīng)答。炎癥積分等于Knodell指數(shù)前三項(xiàng)的總和，即門(mén)脈、門(mén)周及小葉炎癥積分（范圍在0－18，分?jǐn)?shù)越高，炎癥越重），組織學(xué)改善定義為炎癥積分下降至少2個(gè)單位。Knodell纖維化積分分為0（無(wú)纖維化）、1（門(mén)脈纖維化）、3（橋樣纖維化）及4（肝硬化），纖維化改善定義為治療后積分下降³1分，纖維化加重的定義為纖維化積分增加³1分。

 

　　統(tǒng)計(jì)分析

 

　　本研究設(shè)計(jì)每組525例患者，目的是在5％顯著性水平上獲得90％的統(tǒng)計(jì)效力，檢驗(yàn)出在持續(xù)應(yīng)答率上10％的差別（40％對(duì)50％）。主要是比較高劑量聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林與普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林兩治療組間的差別。如果這兩組間差異顯著，再比較低劑量聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林與普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林兩治療組間的差別。利用對(duì)數(shù)回歸分析，配對(duì)比較治療的作用、分層指標(biāo)基因型（1型對(duì)非1型）的影響、有無(wú)肝硬化的影響。

 

　　正如前面的方案中說(shuō)明的那樣，除組織學(xué)積分的改變外，所有安全性及療效的分析都包括所有病人，這些病人接受至少一個(gè)劑量的治療藥物。相對(duì)基線(xiàn)值的組織學(xué)積分改變來(lái)自治療前與治療后的兩次肝活檢標(biāo)本。利用配對(duì)t檢驗(yàn)檢測(cè)每組內(nèi)組織學(xué)積分改變的顯著性。

 

　　利用對(duì)數(shù)回歸分析檢驗(yàn)患者基線(xiàn)特征與不同方案治療后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)率之間的關(guān)系。運(yùn)用單變量對(duì)數(shù)回歸分析確認(rèn)已知的預(yù)測(cè)因素的重要性。為了評(píng)估這些因素的獨(dú)立性，對(duì)單變量分析中具有顯著性的因素又進(jìn)行了后向消除程序。文章中所有p值都是雙側(cè)性的。