α-1b干擾素治療慢性乙型肝炎長期隨訪

　　目的：研究國產(chǎn)基因重組α1b干擾素治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者遠期療效。

　　方法：前瞻性地研究上海地區(qū)43例應(yīng)用α1b干擾素治療經(jīng)肝病理組織學(xué)診斷的慢性乙肝患者，平均隨訪時間5．2年(2-10年)o 33例同期條件相仿未經(jīng)干擾素等抗病毒藥物治療病人作為對照。

　　結(jié)果：l、α1b干擾素治療后總有效率76．7％，血清HBeAg、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率分別為86．1％和84．4％，與對照組的63．6％、54．2％比較有顯著區(qū)別(P<0．05)。α1b干擾素治療組尚見HbsAg陰轉(zhuǎn)4．7％，對照組未見轉(zhuǎn)陰。2、α1b干擾素治療后l、2、5、9年，HBeAg轉(zhuǎn)陰率相應(yīng)為51．6％、50％、63．2％、87．5％。HBVDNA轉(zhuǎn)陰率為53．5％、48．5％、88．9％和88．9％o顯示在隨訪期內(nèi)遠期持續(xù)效應(yīng)隨時間增加轉(zhuǎn)陰率有升高趨勢。3、α1b干擾素治療后肝纖維化的不發(fā)生率高于對照組。

　　結(jié)論：國產(chǎn)α1b干擾素對慢性乙肝患者具有良好的遠期抗HBV持續(xù)效應(yīng)、改善臨床預(yù)后及阻止肝纖維的形成的潛在作用。

 

　　為探討國產(chǎn)基因重組α1b干擾素治療慢性乙型肝炎患者的遠期療效，自1991年起，我們對應(yīng)用α1b干擾素治療的慢性乙型肝炎患者作長期隨訪，并于2000年底以同期、條件相仿未經(jīng)干擾素等抗病毒藥物治療的慢性乙肝患者進行比較。現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

 

�牎　　〔∪伺c方法

一、研究對象

１、入選對象為1991-1998年于中山醫(yī)院住院應(yīng)用αb干擾素(賽若金)治療300-600萬U Qd×12天，后Tiw×3-6月)，門診長期隨訪的慢性乙肝病人44例。

2、同期、條件相仿未經(jīng)抗病毒藥物治療的慢乙肝病人37例。

上述病例的基本資料見表l

 

　　　　　　　　　　　　　表1 81例慢乙肝患者治療前的基本資料

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　　　　　　　組別　　　　　　　　α-1b干擾素　　　　　非抗病毒藥

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　　　　　　　男／女　　　　　　　　40／4　　　　　　　   34／3

　　　　　　　年齡(歲)　　　　　　35(16-64)　　　　　   36(16-57)

　　　　　　　ALT>40u　　　　　　　　44　　　　　　　　   37

　　　　　　　HBV標(biāo)志(+)

　　　　　　　HBsAg　　　　　　　　　44　　　　　　　　   37

　　　　　　　HBeAg　　　　　　　　　44　　　　　　　　   37

　　　　　　HBVDNA(斑點雜交法)　　　 33　　　　　　　　   28

　　　　　　　病理診斷

　　　　　　　慢性肝炎　　　　　　　 29　　　　　　　　　 31

　　　　　　慢肝伴肝硬化趨勢　　　　 15　　　　　　　　　  6

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二、方法

l、詳細病史詢問，查閱以往住院和門診隨訪記錄資料。

2、實驗室檢查，血常規(guī)、肝、腎功能，乙肝病毒標(biāo)志、肝纖維化指標(biāo)。

HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBVDNA(斑點雜交法)

3、B超檢查：肝、脾、膽

 

三、療效評價標(biāo)準(zhǔn)：

顯效：ALT恢復(fù)正常、HBsAg、HBeAg、HBVDNA同時轉(zhuǎn)陰。

有效：ALT恢復(fù)正常、HBeAg和／或HBVDNA轉(zhuǎn)陰。

無效：未達到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

 

四、統(tǒng)計分析

采用X２檢驗

�牎　　〗Y(jié) 果

一、總有效率：

　　在入選隨訪研究的8l例患者中， α1b干擾素治療44例，其中l(wèi)例于5年后死于肝功能衰竭，非抗病毒藥物治療的37例中，2例于5-8年后死于肝功能衰竭，2例死于原發(fā)性肝癌。

　　本次完成隨訪的慢性乙肝患者共76例，平均隨訪5．2(2-10)年，經(jīng)α1b干擾素治療者，總有效率76．7％(33／43)，其中顯效率4.7％(2／43)，與對照組比較(有效率42．4％，14／33)，差別非常顯著(P<0．01)。

 

二、ALI復(fù)常者 表2所示α1b干擾素治療者，ALT復(fù)常率明顯高于對照組(P<0。05)

 

　　　　　　　　　　　　　　　　　表2 ALＴ復(fù)常情況

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　　　　　　　　組　別　　　　例數(shù)　　　復(fù)常數(shù)　　　復(fù)常率(％)

　　　　　———————————————————————————

　  　　　　　α1b干擾素　　　 43　　　　34　　　　　79．1

　　 　　　　　對　　照　　　 33　　　　17　　　　　51．5

　　 　　　　P〈 0．05

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三、HBV標(biāo)志變化

　　遠期血清HBV標(biāo)志變化(表3)，分析α1b干擾素治療與對照組。結(jié)果表明，在平均隨訪5．2年時，HBeAg、HBVDNA，轉(zhuǎn)陰率均以α1b干擾素治療組為優(yōu)(P<0。05)

 

　　　　　　　　　　　表3 干擾素治療后平均隨訪5.2年時HBV標(biāo)志變化

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　　　　　　組別　　　   例數(shù)　　 HBsAg(-)　  HBeAg(-)　　例數(shù)　　 HBVDNA(-)

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　　　　　α1b干擾素　   43(％)　 2(4．７)　　37(86.1)　  32(％)　  27(84．4)

　　　　　　對　照　　  33(％)　 2l(63．6)　　24(％)　　　　　　   13(54．2)

　　　　　　　P　　　　　　　　  <0．05　　  <0．05

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四、不同隨訪期HBV標(biāo)志變化

α1b干擾素治療后，長期隨訪結(jié)果表明，HBeAg、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率有隨時間推移呈上升趨勢

(見表4)

 

　　　　　　　　　　　　　　表4 不同隨訪期HBV標(biāo)志變化

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　　　　　隨訪時間(年)　例數(shù)　　 HBsAg(—)　 HBeAg(—)　　例數(shù)　　HBVDNA(—)

　　　　　——————————————————————————————————

　　　　　　　1　　　　31(％)　　l(3．1)　　16(51．6)　　28（%）　15(53．5)

　　　　　　　2　　　　36(％)　　　　　　　　18(50)　　　33(％)　　16(48．5)

　　　　　　　5　　　　19(％)　　l(5，3)　　12(63.2)　　 18(％)　　18(88．9)

　　　　　　　9　　　　24(％)　　2(8．3)　　2l(87.5)　　 18(％)　　16(88．9)

　　　　　——————————————————————————————————

 

五、療程與HBV標(biāo)志變化

　　由表5所示，以6個月為療程者略優(yōu)于3個月為療程者。但無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0．05)

 

　　　　　　　　　　　　　表5 不同療程的HBV標(biāo)志遠期變化

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　　　　　　療程　　HBeAg(-)　　　　　　　　　　　HBVDNA(-)

　　　　　　(月)　　隨訪(年)１　　　　2 　　　　　隨訪(年)1 　　　 2

　　　　　—————————————————————————————————

　　　　　　3　　　9／19(47.4)　　9／19(47.4)　　8／17(47.1)　 7／17(41.2)

　　　　　　6　　　7／12(58.3)　　9／17(52.9)　　7／1l(63.6)　 9／15(60)

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六、血清肝纖維化指標(biāo)檢測結(jié)果

　　以常用肝纖維化指標(biāo)血清HA、PIILP、IV—C中出現(xiàn)2項以上高于正常水平視為纖維化形成。測定結(jié)果在平均隨訪2．6、9年，干擾素治療者的肝纖維化不發(fā)生率均高于對照組，其中隨訪9年時，兩組有顯著區(qū)別(P<0．05)(如表6)

 

　　　　　　　　　　　　　　表6 兩組肝纖維化不發(fā)生率比較

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　　　　　平均隨訪（年）  組別　　例數(shù)　　二項以上　　　　纖維化　　　　　P

　　　　　　　　　　　　　　指標(biāo)正常（例）　不發(fā)生率（%）　

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　　　　　　2.6　　  α1b干擾素　  19　　　15　　　　　  78.1　　　　 >0.05

　　　　　  　　　　　對　　照　　11　　　　5　　　　　  45.4

　　　　　　9　　　  α1b干擾素　  24　　　 19　　　　　  79.2　　　　 <0.05

　　　　　  　　　　　對　　照　　22　　　 10　　　　　  45.4

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注：正常值： HA<120mg／ml,PIILP<5llg／L,IV—C

 

�牎　　∮� 論

　　α干擾素是公認的對慢性乙型肝炎患者有確定療效的抗病毒藥物，但普遍認為α干擾素的近期療效不盡人意，HBV清除率30—40％左右。近年國內(nèi)外報道了α干擾素治療慢性乙肝具有遠期持續(xù)效應(yīng)，在平均隨訪5—7年時，HBV清除率可達50—70％以上。為探討國產(chǎn)基因重組α1b干擾素對慢性乙肝的遠期療效，作者對76例HBeAg陽性，經(jīng)肝組織病理學(xué)確診嚴(yán)格選擇的慢性肝炎或伴肝硬化趨勢患者中的43例，在應(yīng)用α1b干擾素治療后進行長期隨訪研究、平均隨訪5．2(2—10)年，結(jié)果總有效率為76．9％，明顯高于對照組的42．4(14／33)。HBeAg、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率、干擾素治療組分別為86．1％和84．4％，均高于對照組的63．6％和54．2％，且干擾素治療組尚見2例(4．7％)HBsAg陰轉(zhuǎn)，出現(xiàn)抗HBs陽性，而對照組未有HBsAg轉(zhuǎn)陰。

　　長期隨訪，還發(fā)現(xiàn)α1b干擾素治療的慢性乙肝患者HBeAg、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率隨時間推移呈上升趨勢，1-2年為50％左右，5-9年可達60-80％以上，與文獻報道一致。由此可見，國產(chǎn)基因重組alb干擾素治療慢性乙型肝炎患者也具有良好的遠期持續(xù)效應(yīng)。在長期隨訪過程中，我們對23例應(yīng)用α1b干擾素治療的慢乙肝患者觀察了HBVDNA前C區(qū)基因變異狀況，并對其中部分患者作了前瞻性研究。發(fā)現(xiàn)如為野生株者，本次調(diào)查結(jié)果HBeAg均轉(zhuǎn)陰，其中HBVDNA(PCR法)轉(zhuǎn)陰占70％以上。而若為變異株，大多數(shù)患者HBeAg、HBVDNA均未能陰轉(zhuǎn)。由此提示HBVDNA前C基因存在狀態(tài)可能與。干擾素抗HBV遠期效應(yīng)有關(guān)。據(jù)此，我們認為在應(yīng)用。α干擾素治療慢性乙肝過程中或療程結(jié)束后，監(jiān)測HBVDNA前C基因變異狀況，可能對指導(dǎo)治療及預(yù)測。α1b干擾素抗HBV遠期效應(yīng)有重要價值。

　　近年，α干擾素的抗肝纖維化作用頗受關(guān)注，因此我們也初步觀察了αlb干擾素治療對血清肝纖維化指標(biāo)HA、PIILP、IV-C的遠期影響。結(jié)果表明在隨訪9年時，α1b干擾素治療者的纖維化不發(fā)生率為79．2％，遠高于非抗病毒治療對照組的45．5％(P<0．05)。由此表明國產(chǎn)基因重組α1b干擾素治療慢性乙型肝炎患者也具有阻止肝纖維化形成的潛在作用。

　　本研究表明，國產(chǎn)α1b干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床療效不應(yīng)只局限于評價抗HBV的近期效應(yīng)問題，更要重視其良好的抗HBV遠期持續(xù)效應(yīng)以及阻止肝纖維化形成作用。因此，對國產(chǎn)α1b干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床價值，似應(yīng)進行更多、更加深入的研究，并予以再評價。