干擾素臨床應用現狀及未來前景

一、概況：
　　干擾素是由多功能細胞因子組成的異源家族，IFN分為兩型，I型包括IFNα和IFNβ，分別由白細胞及成纖維細胞產生；II型為IFNγ，由T細胞產生。目前國內外市場有用各種不同方法生產的干擾素，大致可分為兩大類，一類為天然純化的干擾素；一類為基因工程重組的干擾素。70年代中期國外開始應用IFN-2a治療慢性病毒性肝炎，目前干擾素廣泛用于病毒性疾病，毛細胞白血病，多發性骨髓瘤，慢性粒細胞白血病，真假性紅細胞增多癥，原發性血小板增多癥，非何杰金氏淋巴瘤，實體瘤，復發型多性硬化癥等的治療。80年代中期，國外出現了多種干擾素，且IFNα-2a和IFNα-2b實現了產業化生產。我國曾經依賴于進口的干擾素，自1994年以來，先后有近10多個單位開發成功，1997年衛生部批準了重組IFNα-2a（因特芬），IFNα-2b（安達芬）和IFNα-1b（賽若金），以后又批準了重組人IFNγ，實現了干擾素的國產化，且國產干擾素療效與進口產品相當，而價格卻明顯低于進口產品。干擾素在國內起步較晚，落后于國外20年，但具有潛在的市場前景。

二、干擾素（IFNα）目前已被批準應用的臨床適應癥
FDA批準的IFNα（Intron A）臨床適應癥
適應癥 批準時間 生產公司
毛細胞白血病 1986 美國先靈 
生殖器疣 1988 同上 
艾滋病相關卡氏肉瘤 1988 同上 
非甲非乙肝炎 1991 同上 
乙型肝炎 1992 同上 

三、干擾素目前國內應用現狀
1、主要適應癥
● 毛細胞白血病
　　α-干擾素已是國際公認的治療毛細胞白血病的首選藥物，該病是一種少見的慢性淋巴細胞增殖性疾病（占成人白血病的2%），其特征是脾腫大，全血細胞減少及機體反復感染。外周血和骨髓檢查發現有特征性的"毛細胞"。過去對毛白唯一有效的治療措施是脾切除，脾切除后如病情再惡化則要化療，但療效較差。α-干擾素治療毛白的有效率達60%，且付作用輕。
● 慢性粒細胞白血病
　　慢粒（發病率為3/10萬）是一種多能干細胞克隆異常的疾病。該病最突出的臨床表現是脾腫大及外周血中白細胞增加，90%以上的患者細胞遺傳學檢查可有標志性的異常染色體，稱為Ph染色體。傳統的常規化療雖然改善病情，但對Ph染色體抑制率低，療程短，不能延長病人生存期，也不能阻止病情進展。骨髓移植（BMT）是目前唯一的根治慢粒的方法，但受骨髓供體的來源費用昂貴以及易引起嚴重的合并癥等因素所限，使BMT難以在臨床中廣泛應用。α-干擾素的應用使慢粒的治療上了新臺階，干擾素可抑制有Ph染色體的腫瘤細胞克隆，其中1/3患者Ph染色體明顯減少，甚至消失，恢復正常的造血功能。目前多數學者認為α-干擾素治療慢粒慢性期病人療效好于晚期病人；大劑量長療程好于間斷給藥；聯合用藥好于單一用藥，常用的聯合用藥有馬利蘭、羥基脲和阿糖胞苷。國內慢粒協作組采用α-干擾素聯合羥基脲治療慢粒70例，有效率94.3%。
● 慢性乙型肝炎
　　目前根據臨床應用療效分析，干擾素仍為治療乙型肝炎的一線藥物，其療效早已肯定。我國已批準用于治療乙型肝炎的重組IFN包括IFNα-1b，α-2a及α-2b。IFNα對伴有血清轉氨酶升高及明顯病毒復制的慢性乙型肝炎具有較好的效果，HBeAg及HBVDNA轉換率約為30~40%。長期隨訪中，多數（80%以上）有應答的病例可獲得持續效果，可改善生活質量，減少并發癥，提高存活率。干擾素治療慢性乙型肝炎的療效從30~60%不等，以下情況應用干擾素治療反應較好，①治療前血清ALT或AST有反復波動或酶的活力持續升高者；②治療前血清HBeAg的P/N值偏低（P/N5-8）或HBVDNA水平低（<100pg/ml）者；③病程較短者；④應用干擾素劑量宜大（3～6百萬單位），隔日皮下或肌肉注射1次，療程6～12個月；⑤肝臟病理有活動性炎癥病變者療效佳；⑥無重疊感染者；⑦無HIV感染或免疫抑制劑治療者；⑧肝組織內含鐵量低者；⑨治療期間血清中無干擾素中和抗體產生者；⑩女性患者療效比男性為佳。
● 慢性丙型肝炎
　　多數丙型肝炎病情隱匿進展，經過10～20年約20%病人發展成肝硬化，20年后約1～5%患者發展成肝細胞性肝癌。丙型肝炎的慢性化與持續性病毒血癥有密切的關系。因此，及時應用有效的抗病毒藥物清除病毒，對于阻斷病情的進展具有重要意義。干擾素雖然不是理想的治療丙型肝炎的藥物，但目前仍然是唯一有效藥物。各種類型天然及重組干擾素對丙型肝炎的療效基本相似，不同劑量和用藥時間長短以及病情或病毒基因的差異與干擾素的療效有很大區別，影響療效的主要是藥物的劑量和療程。目前最常用于慢性丙型肝炎的治療方案是干擾素3百萬單位，皮下注射，每周3次，療程6個月。對干擾素治療有反應的患者，常表現治療過程中ALT、AST活力明顯下降，能完全恢復者可達50%以上，若測定血清HCV RNA由陽性轉為陰性者，則能確定臨床基本治愈。HCV RNA定量測定是預測干擾素療效，調整劑量及決定療程的可靠指標。與干擾素療效有關因素有以下幾方面：①病程短，早期用干擾素治療者；②HCV RNA水平低者；③應用α-干擾素劑量大（4.5～6MU）治療療程>6個月，長者可達1年或更長；④HCV基因Ⅲ的患者；⑤用藥后ALT在2個月后能維持正常者。
● 生殖器疣（尖銳濕疣）
　　尖銳濕疣是由人類乳頭瘤病毒（HPV）感染引起的一種性傳播疾病。HPV感染可分為顯性感染，亞臨床感染，潛在性感染三種。主要臨床表現為大小不一的菜花狀、雞冠狀及乳頭狀突起，多見于外陰、會陰、肛周等處。常規采用物理療法，局部藥物療法，手術治療等方法雖能使皮損消退，消除顯性感染，但亞臨床感染卻沒有得到解決，因此復發率很高。目前臨床研究表明，α-干擾素與其它療法聯合應用能有助于解決亞臨床和潛在性感染而防止復發，提高治愈率，降低復發率。目前常用的方法是局部注射干擾素1～３MU，隔日1次，每周3次，療程3周。國內九家醫院按統一方案對干擾素α-2a治療尖銳濕疣179例進行雙盲研究，結果表明，痊愈41例（23%），顯效61例（34%），有效46例（26%），無效31例（17%），總有效148例（83%）。
● 艾滋病相關卡波濟肉瘤（KS）
　　卡波濟肉瘤是由Ⅰ型人類免疫缺陷病毒引起的艾滋病的一種合并癥，其特征主要是毀損外貌和瘢痕的形成，晚期由于累及淋巴系統而出現疼痛和水腫，所以需及時治療。以往采用的放療和化療雖有效，但卻是一種姑息性療法，并可能進一步加重已經存在的免疫缺陷。而干擾素在KS中的應用卻顯示了良好的前景，當前應用較多，較成熟的療法是局部皮損內注射α-干擾素和全身α-干擾素治療，可使病情明顯好轉。另外，干擾素和疊氮胸苷聯合應用，可起到協同抗逆轉錄病毒作用，使體內HIV-抗體水平下降，HIV抗原轉陰，有效率可達46%。大量研究表明，大劑量的干擾素是治療艾滋病相關卡波濟肉瘤的有效手段。特別適用于那些尚未出現嚴重的免疫缺陷以及僅表現為卡波濟肉瘤的艾滋病患者。

2、干擾素國內市場概況
● 注射用干擾素情況
　　①國內目前注射用干擾素的主要類型為α-1b（三家），α-2a（六家）,α-2b（五家）和γ（二家），進口注射用干擾素主要來自羅氏和先靈公司的產品。國內目前能生產注射用干擾素的廠家至少15家，年生產各種干擾素的能力至少在2000萬支以上。②根據疾病流行病學、療效、療程，藥物使用劑量及使用頻度分析，注射用干擾素國內不同適應癥使用量和排序為病毒性肝炎（乙型和丙型），占總量50%以上，腫瘤（包括血液系統腫瘤）和其它病毒感染相關疾病如性病，帶狀皰疹等。③干擾素水劑（無白蛋白），復合干擾素近幾年來也進入市場，使臨床應用更為方便，臨床研究表明，對治療病毒性肝炎療效穩定。
● 注射用干擾素應用的市場基礎
　　① 病毒性肝炎感染率高，特別是乙型肝炎。根據1992年全國對病毒性肝炎的流行病學調查，乙型肝炎人群總感染率為57.63%，與1986年調查的乙型肝炎總感染率58.2%相似，也就是說全國半數以上人口感染過乙型肝炎病毒。乙型肝炎病毒感染人群的流行病學特征是，男高于女，分別為10.3%和7.29%（P<0.01），農村高于城市，分別為10.7%和7.89%；南方諸省明顯高于北方省市；年齡上乙型肝炎病毒感染有2個高峰，第一高峰5～10歲，第二高峰30～40歲，其中3周歲幼兒感染率已達人群的高峰（10.19%）。
　　② 乙型肝炎現病率及發病率高：根據1979年和1986年乙型肝炎現病率調查表明，有癥狀，有體征，ALT異常明顯者的典型慢性肝炎患者為800～900/10萬，故我國人群中有1000萬慢性肝炎患者。據國內五省市調查結果表明病毒性肝炎年發病率為152.19/10萬，即每年又有新增加的150～200萬現患病人。
　　③ 注射用干擾素治療病毒性肝炎的藥物經濟學：醫療的目的不是賺錢，而是以合理的代價改善患者的預后，藥物經濟學旨在評價藥物的臨床治療是否達到這一目的。在美國，每延長一個人/年的醫療費用不高于7萬美金的醫療手段被認為是可以接受的，此數字接近美國1996年人均國內生產總值（24750美元）的3倍。國內四個城市調查分析發現，貼現后干擾素治療慢乙肝的成本效果比值以南寧最高，每延長一個人年的花費為2359元(具體價格以門店價格為準)，明顯低于我國人均生產總值（7226元(具體價格以門店價格為準)）。成本效果比值受干擾素凈有效率高低的影響，國外報道干擾素治療的凈有效率為36.5%：國內文獻報道干擾素治療慢乙肝患者的凈有效率在30~47%之間。可見，目前國內城市中用干擾素治療慢乙肝具有良好的成本效果比值，特別是隨著干擾素價格的不斷下降，使干擾素應用的市場容量成倍增加，這對國內干擾素的應用是有前景的。
　　④ 注射用干擾素臨床應用證實的有效性：
　　１）毛細胞白血病，有效率達60%；
　　２）慢性粒細胞白血病，與化療藥合用，有效率94%；
　　３）乙型肝炎，療效達30~60%；
　　４）丙型肝炎，有效率達50%以上；
　　５）生殖器疣，與物理療法聯合應用，有效率83%。
● 注射用干擾素應用市場的潛力
　　① 適應癥廣泛，已獲批準的適應癥臨床應用療效確切，目前尚無哪種新藥可以取代干擾素。根據新藥開發研制周期的特點，至少未來3~5年內國內干擾素的市場不會受到大的沖擊，甚至會不斷增長。2000年全國干擾素市場銷售額接近10億元人民幣。
　　② 國內干擾素市場容量巨大 

注：市場總量為，現病數/年×支/例×0.5

③ 國內干擾素價格已降至比較合理的水平，對干擾素的應用能取得比較好的藥物經濟學價值和廣泛的社會效益。
　　④ 國際市場干擾素的銷量居生物技術藥品前列。據1996年美國藥物研究和制藥工業協會（phrma）生物技術組織的報告，1995年十六種重要現代生物技術藥品的銷售額為68億美元，其中促紅素（rhEPO）銷售額為16.5億美元，占全年銷售額的24%，乙型肝炎疫苗銷售額為10億美元，干擾素銷售額為7億美元，名列第三，占全年銷售額的10%。
● 干擾素未來的市場前景
　　① 1997年以前國內重組干擾素市場主要由進口產品獨霸天下，97年以后國產重組干擾素先后問世，當時干擾素年銷量不過億元，短短5年時間，銷量翻了幾翻，而且價格也不斷下調到比較符合中國老百姓目前的承受水平，在市場競爭中占有明顯的價格優勢，使進口產品市場不斷減少，國產干擾素成為市場的主導。盡管我國面臨加入WTO后給干擾素帶來的挑戰與沖擊，但干擾素以其質量高，療效穩定，價格低，兩種注射劑型的優勢，一定能打出獨特的國內干擾素品牌效應，贏得市場，贏得民心。
　　② 目前國內生產總值以每年7%的速度發展，而醫藥工業每年以10~15%的速度增長。生物制藥業年產值最多僅相當于醫藥工業產值的2%，但增長速度很快。隨著人口的增長和生活水平的提高，對醫藥的需求不斷增加，衛生部1997年的統計數字表明，每年平均每一住院患者住院醫療費增長31%，其中藥費占50%。 ③ 未來3~5年應重視農村市場的開發，這是不容忽視的戰略重點，農村人口多，地域廣，市場容量大，投入產出比值大，渴望能成為新的增長點。