干擾素治療慢性乙肝的近況-王寶恩

　　中國(guó)肝病學(xué)會(huì)主任委員、北京市友誼醫(yī)院　　王寶恩教授

　　

　　干擾素在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，相應(yīng)地干擾素類藥物也越來(lái)越豐富，目前市面上約有17種干擾素，而核苷類抗病毒藥物也正在搶占越來(lái)越多的市場(chǎng)份額。下面，讓我們了解一下干擾素治療慢性乙型肝炎的現(xiàn)狀。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)及亞太肝病學(xué)會(huì)分別于2001年12月及2002年3月提出了一些新的指導(dǎo)意見(jiàn)，而國(guó)內(nèi)中華醫(yī)學(xué)會(huì)病毒性肝炎防治方案是2000年12月制訂的。綜合起來(lái)，慢性乙型肝炎的抗病毒治療有如下建議：

　　

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　　HBeAg　HBVDNA　ALT　　　　　　　　治療策略

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　　+　　　　+　　<2倍正常值　IFN-α及拉米夫定效果差

　　　　　　　　　　　　　監(jiān)測(cè)患者若ALT升高，可以考慮治療

　　+　　　　+　　>2倍正常值　IFN-α及拉米夫定治療

　　　　　　　　　　　　　對(duì)IFN-α無(wú)效或有禁忌癥的患者，拉米夫定治療

　　-　　　　+　　>2倍正常值　IFN-α及拉米夫定治療，需要長(zhǎng)期治療

　　-　　　　-　　<2倍正常值　不需治療

　　+/-　　　+　　肝硬化　　　代償期：IFN-α及拉米夫定治療（密切監(jiān)測(cè)患者）

　　　　　　　　　　　　　失代償期：拉米夫定，目前未定最佳療程，或肝移植

　　+/-　　　-　　肝硬化　　　代償期：觀察失代償期：肝移植

　　

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　　那么，如何評(píng)價(jià)慢性乙型肝炎的治療效果呢？

　　

　　

　　慢 性 乙 型 肝 炎 的 療 效 標(biāo) 準(zhǔn)

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　　療效分類

　　生化指標(biāo)（BR） 血清ALT下降至正常

　　病毒指標(biāo)（VR） 血清HBV-DNA下降至檢測(cè)不到（<103copies/ml）

　　　　　　　　　　HBeAg轉(zhuǎn)化為HbeAb

　　組織學(xué)（HR） 組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)至少比治療前下降2分

　　完全療效（CR） 達(dá)到上述生化和病毒指標(biāo)且HBsAg陰性

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　　評(píng)價(jià)時(shí)間

　　治療中 治療中

　　進(jìn)行中 治療期間持續(xù)有效

　　療程結(jié)束時(shí) 治療結(jié)束時(shí)

　　治療結(jié)束后 治療結(jié)束后

　　持續(xù)（SR-6） 治療結(jié)束后6個(gè)月

　　持續(xù)（SR-12） 治療結(jié)束后12個(gè)月

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　　以下為一些數(shù)據(jù)集粹分析結(jié)果，數(shù)據(jù)來(lái)源于一些多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

　　一、α干擾素和拉米夫定治療HBeAg(+)慢性乙肝療效對(duì)比，數(shù)據(jù)來(lái)源于15個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共837例患者。

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　　　　　　　　　　　　α干擾素　　　　　　拉米夫定

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　　　　　　　　　治療12-24周　　對(duì)照　　治療52周　　對(duì)照

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　　　HBV-DNA轉(zhuǎn)陰　　　　37%　　　17%

　　　HBeAg轉(zhuǎn)陰　　　　　33%　　　12%　　　17-32%　　6-11%

　　　HBeAg血清轉(zhuǎn)換　　相差18%　　16-18%　　4-6%

　　　HBsAg轉(zhuǎn)陰　　　　　7.8%　　　1.8%　　　<1%　　　0

　　　ALT復(fù)常　　　　　相差23%　　41-72%　　7-24%

　　　組織學(xué)改善　　　　49-56%　　23-25%

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　　注：α干擾素目前使用劑量與療程均加大，療效也提高10%以上。

　　此外，α干擾素治療兒童慢性乙肝，其HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰及ALT復(fù)常情況均較對(duì)照組為佳。

　　二、α干擾素治療HBeAg（-）慢乙肝的療效

　　以HBV-DNA不可測(cè)出，ALT復(fù)常為有效指標(biāo)。數(shù)據(jù)來(lái)源于4個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共86例

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　　　　　　　　　ETR（治療結(jié)束時(shí)）　治療結(jié)束后12個(gè)月

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　　　　　IFN　　　　38-90%　　　　　　　10-47%

　　　　　對(duì)照組　　　10-37%　　　　　　　0

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　　治療結(jié)束后12個(gè)月有效率下降，說(shuō)明有復(fù)發(fā)，但長(zhǎng)期隨訪約有15-30%的患者可出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)。

　　三、α干擾素對(duì)HBV-DNA（+）肝硬化患者的療效

　　有三種情況：

　　1、 HBeAg（+）、HBV-DNA（+）的肝硬化患者，ALT易反跳，約有20-40%的患者可發(fā)生ALT反跳。

　　2、 肝硬化代償期，IFN安全有效，但1%的患者可發(fā)生惡化。

　　3、 失代償期肝硬化，IFN無(wú)效，且易發(fā)生惡化。

　　

　　關(guān)于α干擾素治療慢性乙型肝炎的劑量問(wèn)題，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)的推薦劑量及用法如下：

　　成人：5MU/日，或10MU/日，t.i.w

　　兒童：6MU/m2，t.i.w（不超過(guò)10MU）

　　療程：HBeAg陽(yáng)性者16-24周，有的可32周，HBeAg陰性者至少12個(gè)月，35%的患者因不能耐受副作用而減量，5%的患者需停藥。

　　亞太肝病學(xué)會(huì)的推薦劑量為：成人5MU，t.i.w，療程4-6個(gè)月

　　中華醫(yī)學(xué)會(huì)的推薦劑量為：3-5MU，推薦劑量為5MU/次

　　用法：每周3次，皮下或肌肉注射，療程4-6個(gè)月。依病情可延長(zhǎng)至1年。治療開(kāi)始時(shí)可誘導(dǎo)治療，即每日1次，0.5-1個(gè)月。

　　α干擾素是目前被認(rèn)可的唯一具有遠(yuǎn)期療效的抗病毒藥物，隨訪患者4-8年，發(fā)現(xiàn)HBeAg持續(xù)陰轉(zhuǎn)者達(dá)80-90%，但部分患者的HBV-DNA用PCR法檢測(cè)仍為陽(yáng)性；另外，HBsAg可滯后陰轉(zhuǎn)，5年內(nèi)還有12-65%的患者可發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)；原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生率降低，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)101例男性病人隨訪8年，α干擾素治療組原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生率為1.5%，而對(duì)照組為12%，p=0.04，差異有顯著意義；此外，患者8年存活率，治療組與對(duì)照組相比為98% vs 57%。

　　綜上所述，α干擾素仍是非常重要的抗病毒藥物。