合理應(yīng)用α干擾素治療慢性乙型肝炎共識

　　2002年5月，國內(nèi)傳染病、肝病領(lǐng)域的二十多位知名專家參加了“2002年α干擾素治療慢性乙型肝炎專家研討會”。與會專家們一致認為α干擾素在慢性乙型肝炎的抗病毒治療中仍然占有重要地位，并深入地探討了α干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床經(jīng)驗和發(fā)展方向，這對α干擾素的合理應(yīng)用具有重要的指導(dǎo)意義，現(xiàn)總結(jié)如下，供廣大臨床醫(yī)生參考。

　　α干擾素是被美國食品及藥物管理局（FDA）最早批準的用于治療病毒性肝炎的抗病毒藥，而且目前被公認對慢性乙型肝炎具有確切的長期療效，根據(jù)美國肝病學會及亞太肝病學肝指導(dǎo)原則和中華醫(yī)學會病毒性肝炎防治方案，符合以下條件的慢性乙型肝炎適合使用α干擾素治療：

　　1．乙型肝炎病毒復(fù)制：HBV-DNA陽性和/或HBeAg陽性或陰性者；

　　2．血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高(超過正常值上限的2-10倍)；

　　3．ALT正常但肝組織有明顯炎癥(G2-G4級)、或有肝纖維化形成；

　　α干擾素也可用于治療HBV復(fù)制代償期和活動期肝硬化患者，應(yīng)用宜從小劑量開始，逐漸增量，并須密切觀察治療期間的病情變化。

　　α干擾素的禁忌癥：

　　1．失代償期肝硬化；

　　2．重型肝炎；

　　3．膽紅素超過正常值上限的2倍；

　　4．有其他嚴重合并癥，如嚴重心、腎疾患者；

　　5．有精神抑郁癥者及精神病患者；

　　6．白細胞數(shù)＜4×10⁹/L，血小板數(shù)＜80×10⁹/L。

　　7．自身免疫性疾病；

　　8．器官移植術(shù)后。

　　另外，慢性HBV攜帶者療效較差，但是如果HBV高水平復(fù)制，建議肝組織活檢，當組織學病變≥G2者應(yīng)使用干擾素。

　　慢性乙型肝炎患者治療前建議應(yīng)盡可能進行肝組織活檢以確定肝臟炎癥和纖維化的分級分期，這不僅能明確病情，還能預(yù)測抗病毒治療的效果。

　　1．成人：劑量是3-5MU/次(α2干擾素)或30-50μg/次(α1b干擾素)，推薦劑量5MU/次( 50μg/次)。治療初2-4周每日1次，以后隔日1次，療程至少6個月。

　　因前C區(qū)變異導(dǎo)致HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，α干擾素治療時病情可緩解，ALT下降，病毒復(fù)制減少，但停藥后易復(fù)發(fā)，因此需延長療程以提高療效，HBeAg陰性者療程至少12個月，也可考慮聯(lián)合使用其他抗病毒藥物，但應(yīng)用α干擾素治療HBeAg(-)的慢性乙型肝炎患者是否適宜，尚有爭議。

　　治療時提倡方案個體化，即根據(jù)患者的具體情況，如病情、免疫狀態(tài)，對α干擾素的敏感性，對不良反應(yīng)的耐受性等，調(diào)整劑量和療程。

　　2．兒童：小兒乙型肝炎的病情復(fù)雜、多樣，具不一致性，故小兒乙型肝炎的治療指征應(yīng)綜合考慮血清生化HBV DNA水平，肝臟病理學改變等因素。但肝臟組織學有活動性病變、病毒復(fù)制活躍者，均有抗病毒治療的指征。另外，代償期肝硬化、HBV相關(guān)性腎炎、母嬰垂直傳播的慢性乙型肝炎、慢性乙型肝炎與慢性丙型肝炎或丁型肝炎重疊感染者也需要治療。小兒慢性乙型肝炎使用α干擾素的劑量為5-10MU/m²體表面積/次，推薦劑量5-6MU/m²體表面積/次，療程12個月。值得注意的是，12個月是一個基本療程，因為小兒的免疫耐受狀態(tài)比成人突出，應(yīng)答差，因此療程要長。由于小兒急性乙型肝炎的慢性化率高，因此在小兒急性肝炎恢復(fù)期使用α干擾素，可降低其慢性化率，但劑量和療程應(yīng)次于慢性乙型肝炎。

　　1．ALT的一過性升高：α干擾素治療5-8周，有應(yīng)答的患者常出現(xiàn)ALT升高，有的患者表現(xiàn)為ALT水平階段性波動。這反映免疫系統(tǒng)被激活，機體正在清除感染肝細胞內(nèi)的病毒。一般在治療后3-4個月ALT即恢復(fù)正常，并伴有HBeAg和HBV DNA的轉(zhuǎn)陰。ALT升高通常預(yù)后較好，不提倡給予降酶藥。但如果出現(xiàn)黃疸，應(yīng)停用，可予對癥處理，待黃疸消退后可繼續(xù)使用。

　　2．部分患者治療結(jié)束后出現(xiàn)ALT升高：這可能是由于α干擾素的延遲抗病毒效應(yīng)造成的，說明機體仍在清除肝細胞內(nèi)殘存的乙型肝炎病毒。這類患者可繼續(xù)使用α干擾素，并提示預(yù)后良好。

　　3．不良反應(yīng)及處理：α干擾素用藥期間引起不良反應(yīng)常常是可逆的。(1)感冒樣反應(yīng)：如發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛等癥狀，一般較輕和較短暫的，可對癥處理。如反應(yīng)嚴重不能耐受者應(yīng)停用。(2)骨髓抑制：出現(xiàn)粒細胞及血小板計數(shù)減少，一般停藥后可自行恢復(fù)，治療過程中如果出現(xiàn)白細胞及血小板持續(xù)下降，要嚴密觀察。當中性粒細胞計數(shù)＜1.5×10⁹/L，或血小板計數(shù)＜50×10⁹/L時，需減量。中性粒細胞計數(shù)＜1.0×10⁹/L或血小板計數(shù)＜30×10⁹/L時，應(yīng)停藥，對癥治療，并嚴密觀察。可聯(lián)合使用促血細胞生成的藥物，如粒細胞集落刺激因子。白細胞和血小板計數(shù)恢復(fù)正常，可在嚴密觀察下調(diào)整劑量，繼續(xù)治療。(3)出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀、自身免疫性疾病等應(yīng)停藥。(4)出現(xiàn)脫發(fā)、失眠、輕度皮疹時可對癥治療，暫時不停藥。

　　α干擾素的療效評價，包括治療結(jié)束時、近期療效(治療結(jié)束后1年)及長期療效。

　　1．治療結(jié)束時及停藥1年后應(yīng)答率

　　應(yīng)答率包括ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，治療結(jié)束時應(yīng)答率為40%-60%，停藥1年后應(yīng)答率為20-40%，此外，α干擾素治療HBeAg（+）慢性乙型肝炎療效好，治療兒童慢性乙型肝炎療效優(yōu)于成人，其HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBV DNA轉(zhuǎn)陰及ALT復(fù)常情況均較佳。

　　2．遠期療效

　　α干擾素是一種具有延遲性抗病毒效應(yīng)及長期療效的藥物，其長期療效顯著，國內(nèi)外有較多的文獻報告，均證實α干擾素治療后5年累積HBV DNA清除率、ALT復(fù)常率及HBeAg、HBsAg陰轉(zhuǎn)率均明顯高于不用α干擾素治療的對照組；此外α干擾素還能顯著減輕肝組織的炎癥，降低肝細胞癌的發(fā)生率，顯著延長患者的生存期。

　　由于病毒性肝炎是引起肝硬化、肝細胞癌的最主要原因，歐美肝病學會已經(jīng)提出，抗病毒藥物的長期療效包括治療后5-10年的病毒指標清除率、組織學病變的持續(xù)改善率、肝硬化和肝硬化癌的不發(fā)生率，患者的生存率，應(yīng)作為評價其效果的重要指標。因此，我們不應(yīng)該把療療判定局限在6個月或1年后單一療程結(jié)結(jié)束時近期抗病毒效果。

　　影響α干擾素的療效因素，關(guān)鍵在于α干擾素能否充分激發(fā)機體的免疫水平。

　　我們可通過判定機體的免疫水平來預(yù)測α干擾素的療效。肝組織炎癥分級是直接反映患者免疫水平的參數(shù)。根據(jù)肝組織炎癥分級來選擇適當?shù)牟±�進行α干擾素治療，可提高α干擾素的應(yīng)答率。G3、G4期患者尤應(yīng)首選α干擾素治療，可預(yù)期有較好的療效。ALT值、血清病毒水平、年齡、性別、是否母嬰傳播等間接反應(yīng)機體免疫狀態(tài)的參數(shù)。

　　對部分患者來說，要充分激發(fā)機體的免疫活性，可能需要較長療程、較大劑量，維持α干擾素較穩(wěn)定的血液濃度，堅持治療，有可能獲得完全應(yīng)答。

　　1．聯(lián)合用藥

　　目前看來，α干擾素單一治療慢性乙型肝炎，療效不甚滿意，聯(lián)合用藥可望提高療效。

　　(1)幾種藥物聯(lián)合應(yīng)用 可采用不同作用靶位的藥用聯(lián)用。目前與α干擾素聯(lián)合應(yīng)用的有：拉米夫定、病毒唑、胸腺肽α1和苦參素等，但療效尚待肯定。

　　(2)序貫治療 不同抗病毒藥按序或輪流治療：目前研究較多的為拉米夫定與α干擾素序貫療法。國外報道，先使用拉米夫定治療5個月，再合用α干擾素治療1個月后，最后單獨使用α干擾素繼續(xù)治療6個月。國內(nèi)有人報道在使用拉米夫定治療1年后序貫使用α干擾素6-12個月。根據(jù)上述初步報告，α干擾素和拉米夫定的序貫療法可提高抗病毒療效、減少拉米夫定引起的病毒變異，但其確切療效尚須進一步研究。

　　2．個體化治療

　　不同患者對α干擾素有不同的治療反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)患者的具體病情、免疫狀態(tài)、藥物敏感性、不良反應(yīng)的情況，尤其是α干擾素用藥后病毒DNA水平的動態(tài)變化，來適當調(diào)整α干擾素劑量和療程。

　　α干擾素治療達到完全應(yīng)答后，繼續(xù)治療3個月，可鞏固療效，防止復(fù)發(fā)。如果療程結(jié)束時仍處于部分應(yīng)答的病例可延長療程，或改用其他抗病毒藥。

　　臨床常用的α干擾素有α1b、α2a和α2b等亞型，α干擾素除了有抗病毒活性外，尚具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗纖維化等生物活性。目前用于表達α干擾素劑量的方法有兩種，一種是“國際單位(IU)”，如干擾素α2a，b，這種表示方法是基于干擾素的體外抗病毒活性，但有一定的局限性：1.在檢測活性時所采用的細胞不同，所得到的劑量單位不同；2.檢測技術(shù)的操作難度較大；3.不能反映干擾素的其他生物學作用。另一種是重量單位(μg)，如干擾素α1b、干復(fù)津、長效干擾素使用的單位。這種表示法是基于干擾素作為一種蛋白質(zhì)，有其重量，在實驗室較易精確測定。理論上重量單位和活性單位是固定的比例關(guān)系。多數(shù)專家認為兩種單位均可應(yīng)用，但當前臨床醫(yī)生應(yīng)該掌握不同計量單位的起源和意義。今后應(yīng)該有一個統(tǒng)一的國際標準，最好只有一種計量方法，以避免混亂。