合理應用α干擾素治療慢性乙型肝炎共識

　　2002年5月，國內傳染病、肝病領域的二十多位知名專家參加了“2002年α干擾素治療慢性乙型肝炎專家研討會”。與會專家們一致認為α干擾素在慢性乙型肝炎的抗病毒治療中仍然占有重要地位，并深入地探討了α干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床經驗和發展方向，這對α干擾素的合理應用具有重要的指導意義，現總結如下，供廣大臨床醫生參考。

　　α干擾素是被美國食品及藥物管理局（FDA）最早批準的用于治療病毒性肝炎的抗病毒藥，而且目前被公認對慢性乙型肝炎具有確切的長期療效，根據美國肝病學會及亞太肝病學肝指導原則和中華醫學會病毒性肝炎防治方案，符合以下條件的慢性乙型肝炎適合使用α干擾素治療：

　　1．乙型肝炎病毒復制：HBV-DNA陽性和/或HBeAg陽性或陰性者；

　　2．血清丙氨酸轉氨酶（ALT）升高(超過正常值上限的2-10倍)；

　　3．ALT正常但肝組織有明顯炎癥(G2-G4級)、或有肝纖維化形成；

　　α干擾素也可用于治療HBV復制代償期和活動期肝硬化患者，應用宜從小劑量開始，逐漸增量，并須密切觀察治療期間的病情變化。

　　α干擾素的禁忌癥：

　　1．失代償期肝硬化；

　　2．重型肝炎；

　　3．膽紅素超過正常值上限的2倍；

　　4．有其他嚴重合并癥，如嚴重心、腎疾患者；

　　5．有精神抑郁癥者及精神病患者；

　　6．白細胞數＜4×10⁹/L，血小板數＜80×10⁹/L。

　　7．自身免疫性疾病；

　　8．器官移植術后。

　　另外，慢性HBV攜帶者療效較差，但是如果HBV高水平復制，建議肝組織活檢，當組織學病變≥G2者應使用干擾素。

　　慢性乙型肝炎患者治療前建議應盡可能進行肝組織活檢以確定肝臟炎癥和纖維化的分級分期，這不僅能明確病情，還能預測抗病毒治療的效果。

　　1．成人：劑量是3-5MU/次(α2干擾素)或30-50μg/次(α1b干擾素)，推薦劑量5MU/次( 50μg/次)。治療初2-4周每日1次，以后隔日1次，療程至少6個月。

　　因前C區變異導致HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，α干擾素治療時病情可緩解，ALT下降，病毒復制減少，但停藥后易復發，因此需延長療程以提高療效，HBeAg陰性者療程至少12個月，也可考慮聯合使用其他抗病毒藥物，但應用α干擾素治療HBeAg(-)的慢性乙型肝炎患者是否適宜，尚有爭議。

　　治療時提倡方案個體化，即根據患者的具體情況，如病情、免疫狀態，對α干擾素的敏感性，對不良反應的耐受性等，調整劑量和療程。

　　2．兒童：小兒乙型肝炎的病情復雜、多樣，具不一致性，故小兒乙型肝炎的治療指征應綜合考慮血清生化HBV DNA水平，肝臟病理學改變等因素。但肝臟組織學有活動性病變、病毒復制活躍者，均有抗病毒治療的指征。另外，代償期肝硬化、HBV相關性腎炎、母嬰垂直傳播的慢性乙型肝炎、慢性乙型肝炎與慢性丙型肝炎或丁型肝炎重疊感染者也需要治療。小兒慢性乙型肝炎使用α干擾素的劑量為5-10MU/m²體表面積/次，推薦劑量5-6MU/m²體表面積/次，療程12個月。值得注意的是，12個月是一個基本療程，因為小兒的免疫耐受狀態比成人突出，應答差，因此療程要長。由于小兒急性乙型肝炎的慢性化率高，因此在小兒急性肝炎恢復期使用α干擾素，可降低其慢性化率，但劑量和療程應次于慢性乙型肝炎。

　　1．ALT的一過性升高：α干擾素治療5-8周，有應答的患者常出現ALT升高，有的患者表現為ALT水平階段性波動。這反映免疫系統被激活，機體正在清除感染肝細胞內的病毒。一般在治療后3-4個月ALT即恢復正常，并伴有HBeAg和HBV DNA的轉陰。ALT升高通常預后較好，不提倡給予降酶藥。但如果出現黃疸，應停用，可予對癥處理，待黃疸消退后可繼續使用。

　　2．部分患者治療結束后出現ALT升高：這可能是由于α干擾素的延遲抗病毒效應造成的，說明機體仍在清除肝細胞內殘存的乙型肝炎病毒。這類患者可繼續使用α干擾素，并提示預后良好。

　　3．不良反應及處理：α干擾素用藥期間引起不良反應常常是可逆的。(1)感冒樣反應：如發熱、乏力、肌肉酸痛等癥狀，一般較輕和較短暫的，可對癥處理。如反應嚴重不能耐受者應停用。(2)骨髓抑制：出現粒細胞及血小板計數減少，一般停藥后可自行恢復，治療過程中如果出現白細胞及血小板持續下降，要嚴密觀察。當中性粒細胞計數＜1.5×10⁹/L，或血小板計數＜50×10⁹/L時，需減量。中性粒細胞計數＜1.0×10⁹/L或血小板計數＜30×10⁹/L時，應停藥，對癥治療，并嚴密觀察。可聯合使用促血細胞生成的藥物，如粒細胞集落刺激因子。白細胞和血小板計數恢復正常，可在嚴密觀察下調整劑量，繼續治療。(3)出現精神神經癥狀、自身免疫性疾病等應停藥。(4)出現脫發、失眠、輕度皮疹時可對癥治療，暫時不停藥。

　　α干擾素的療效評價，包括治療結束時、近期療效(治療結束后1年)及長期療效。

　　1．治療結束時及停藥1年后應答率

　　應答率包括ALT復常率、HBV DNA轉陰率、HBeAg血清轉換率，治療結束時應答率為40%-60%，停藥1年后應答率為20-40%，此外，α干擾素治療HBeAg（+）慢性乙型肝炎療效好，治療兒童慢性乙型肝炎療效優于成人，其HBeAg轉陰、HBV DNA轉陰及ALT復常情況均較佳。

　　2．遠期療效

　　α干擾素是一種具有延遲性抗病毒效應及長期療效的藥物，其長期療效顯著，國內外有較多的文獻報告，均證實α干擾素治療后5年累積HBV DNA清除率、ALT復常率及HBeAg、HBsAg陰轉率均明顯高于不用α干擾素治療的對照組；此外α干擾素還能顯著減輕肝組織的炎癥，降低肝細胞癌的發生率，顯著延長患者的生存期。

　　由于病毒性肝炎是引起肝硬化、肝細胞癌的最主要原因，歐美肝病學會已經提出，抗病毒藥物的長期療效包括治療后5-10年的病毒指標清除率、組織學病變的持續改善率、肝硬化和肝硬化癌的不發生率，患者的生存率，應作為評價其效果的重要指標。因此，我們不應該把療療判定局限在6個月或1年后單一療程結結束時近期抗病毒效果。

　　影響α干擾素的療效因素，關鍵在于α干擾素能否充分激發機體的免疫水平。

　　我們可通過判定機體的免疫水平來預測α干擾素的療效。肝組織炎癥分級是直接反映患者免疫水平的參數。根據肝組織炎癥分級來選擇適當的病例進行α干擾素治療，可提高α干擾素的應答率。G3、G4期患者尤應首選α干擾素治療，可預期有較好的療效。ALT值、血清病毒水平、年齡、性別、是否母嬰傳播等間接反應機體免疫狀態的參數。

　　對部分患者來說，要充分激發機體的免疫活性，可能需要較長療程、較大劑量，維持α干擾素較穩定的血液濃度，堅持治療，有可能獲得完全應答。

　　1．聯合用藥

　　目前看來，α干擾素單一治療慢性乙型肝炎，療效不甚滿意，聯合用藥可望提高療效。

　　(1)幾種藥物聯合應用 可采用不同作用靶位的藥用聯用。目前與α干擾素聯合應用的有：拉米夫定、病毒唑、胸腺肽α1和苦參素等，但療效尚待肯定。

　　(2)序貫治療 不同抗病毒藥按序或輪流治療：目前研究較多的為拉米夫定與α干擾素序貫療法。國外報道，先使用拉米夫定治療5個月，再合用α干擾素治療1個月后，最后單獨使用α干擾素繼續治療6個月。國內有人報道在使用拉米夫定治療1年后序貫使用α干擾素6-12個月。根據上述初步報告，α干擾素和拉米夫定的序貫療法可提高抗病毒療效、減少拉米夫定引起的病毒變異，但其確切療效尚須進一步研究。

　　2．個體化治療

　　不同患者對α干擾素有不同的治療反應，應根據患者的具體病情、免疫狀態、藥物敏感性、不良反應的情況，尤其是α干擾素用藥后病毒DNA水平的動態變化，來適當調整α干擾素劑量和療程。

　　α干擾素治療達到完全應答后，繼續治療3個月，可鞏固療效，防止復發。如果療程結束時仍處于部分應答的病例可延長療程，或改用其他抗病毒藥。

　　臨床常用的α干擾素有α1b、α2a和α2b等亞型，α干擾素除了有抗病毒活性外，尚具有抗腫瘤、免疫調節和抗纖維化等生物活性。目前用于表達α干擾素劑量的方法有兩種，一種是“國際單位(IU)”，如干擾素α2a，b，這種表示方法是基于干擾素的體外抗病毒活性，但有一定的局限性：1.在檢測活性時所采用的細胞不同，所得到的劑量單位不同；2.檢測技術的操作難度較大；3.不能反映干擾素的其他生物學作用。另一種是重量單位(μg)，如干擾素α1b、干復津、長效干擾素使用的單位。這種表示法是基于干擾素作為一種蛋白質，有其重量，在實驗室較易精確測定。理論上重量單位和活性單位是固定的比例關系。多數專家認為兩種單位均可應用，但當前臨床醫生應該掌握不同計量單位的起源和意義。今后應該有一個統一的國際標準，最好只有一種計量方法，以避免混亂。